全基因组关联研究揭示DPF3基因变异与中心凹厚度及心律失常的跨组织关联

本研究通过大规模日本人群队列（Nagahama和Hisayama研究），首次发现DPF3基因rs4903064变异与中心凹厚度显著相关（β=2.18，P=2.93×10-13），并揭示该位点通过调控动脉组织基因表达与心律失常风险存在跨表型关联（OR=0.86，P=0.022），为眼科-心血管疾病联筛提供新靶点。

　　

研究背景与科学问题

人类视觉最敏锐的区域——中心凹（fovea），其独特结构承载着90%的视觉信息处理能力。随着光学相干断层扫描（OCT）技术的普及，临床发现年龄相关性黄斑变性（AMD）、中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）等疾病均伴随中心凹厚度异常。尽管既往研究表明80%的厚度变异由遗传因素决定，但受限于样本规模，相关基因靶点始终未能明确。更引人深思的是，近年UK Biobank研究提示黄斑厚度基因可能影响全身代谢和神经退行性疾病，暗示眼睛或是窥探全身健康的"窗口"。

研究设计与技术方法

研究团队整合日本两大人群队列：Nagahama研究（n=9,850）和Hisayama研究（n=935），采用三阶段研究策略：（1）发现阶段对3,451人进行全基因组关联分析（GWAS）；（2）用TaqMan分型在2,618人中进行验证；（3）通过BioBank Japan数据库进行表型组关联研究（PheWAS）。关键技术包括：光谱域OCT精确测量1mm中心凹厚度、多变量线性回归校正年龄/性别/屈光度、GTEx数据库分析基因表达数量性状位点（eQTL）。

主要研究结果

1. 1.

   GWAS发现与验证

   曼哈顿图显示14号染色体rs4903064（位于DPF3基因）达到基因组显著性（P=1.33×10^-10），其T等位基因使厚度增加2.62μm。

1. 1.

   跨组织机制解析

   eQTL分析揭示该SNP显著调控DPF3在胫动脉（P=2.0×10^-24）、主动脉（P=6.4×10^-16）的表达，提示血管发育相关通路可能参与调控。

2. 2.

   临床表型关联

   PheWAS发现rs4903064与心律失常全基因组显著相关（β=-0.049，P=2.50×10^-5），中心凹较厚者房性/室性早搏风险降低14%（OR=0.86，P=0.022）。

结论与意义

该研究首次建立DPF3双指蛋白在视网膜血管发育与心脏电生理中的双重作用模型：其变异可能通过改变动脉血流动力学影响中心凹营养供应，同时干扰心肌细胞电传导。发表于《Communications Medicine》的这项成果，不仅为眼科医师建议心律失常患者接受眼底检查提供循证依据，更开创了"眼科生物标志物预警系统性疾病"的新研究范式。值得注意的是，日本人群特异性遗传架构（如欧洲人群报告的MYRF等基因在东亚频率<0.2%）的发现，凸显了跨种族基因组研究的重要性。未来需扩大样本验证该位点在非亚洲人群中的普适性，并探索DPF3调控视网膜-心血管共病的精确分子机制。