综述：适配体作为登革热感染治疗剂的研究进展

这篇综述深入探讨了适配体（aptamer）在登革热病毒（DENV）治疗中的潜力，总结了其靶向病毒衣壳蛋白（C）、包膜域III（E3）和非结构蛋白（NS）等关键分子的机制，对比了与传统抗体相比的高特异性、低免疫原性和化学可修饰性优势，并分析了当前临床转化面临的挑战（如体内稳定性、递送效率）。文中还列举了DENTA-1、AS1411等代表性适配体的实验数据，为抗DENV药物开发提供了新思路。

　　

引言

登革热病毒（DENV）通过伊蚊传播，全球年病例超370万，其四种血清型（DENV1-4）可引发从无症状感染到致命性登革出血热（DHF）的连续临床症状。当前治疗以支持疗法为主，缺乏特异性抗病毒药物。适配体作为"化学抗体"，凭借分子量小（可穿透细胞膜）、合成成本低、无批次差异等特性，成为对抗DENV的新兴策略。

适配体的抗病毒机制

通过SELEX（指数富集配体系统进化）技术筛选的适配体，能折叠成复杂三维结构精准结合靶标。例如：

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  AS1411适配体：靶向宿主核仁素（NCL），阻断其与DENV衣壳蛋白（C）的相互作用，使病毒滴度降低50%（5μM浓度下）。

• •

  DENTA-1硫代适配体：结合包膜域III（E3）的H316-I320残基（K_d=154 nM），通过扭曲E3构象抑制膜融合，对DENV2中和效率达100%（100 μM）。

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  45-mer RNA适配体：抑制DENV2/3甲基转移酶（MTase）的N-7甲基化（K_d=15.6 nM），破坏病毒5'端I型帽结构形成。

关键靶点与实验数据

1. 1.

   衣壳蛋白（C）：AS1411通过干扰C-NCL互作，抑制病毒形态发生（Balinsky et al., 2013）。

2. 2.

   包膜域III（E3）：DNA适配体S15对四型DENV均有效，其截短体S15G3因去除末端核苷酸导致K_d升高3倍，证实结合位点在G富集区（Chen et al., 2015）。

3. 3.

   5'-非翻译区（5'-UTR）：含"GGGGG"基序的适配体（如A03）通过改变RNA二级结构抑制病毒翻译（Cnossen et al., 2017）。

挑战与优化策略

适配体的临床应用面临三大瓶颈：

1. 1.

   体内稳定性：磷酸二酯键易被核酸酶降解，可通过2'-氟/氧甲基修饰或锁核酸（LNA）增强抗性。

2. 2.

   靶向递送：脂质体或聚乙二醇（PEG）偶联延长半衰期，如DENV-Apt_41适配体通过siRNA递送使病毒载量降低50%。

3. 3.

   脱靶效应：SELEX过程中加入反筛选步骤（如Ni-NTA磁珠）可提高特异性。

结论

尽管适配体抗DENV研究尚处早期阶段，其模块化设计（如嵌合体构建）和化学生物学修饰（硫代、截短）已展现出超越抗体的潜力。未来需结合动物模型验证和计算预测（如Nupack结构分析），加速其向临床转化。