新型异喹啉类脂氧素A4类似物的不对称合成与抗炎机制研究：靶向ALX/FPR2受体促进炎症消退

本研究通过钯催化Heck反应和钌(II)不对称转移氢化合成了1,3-和1,4-二取代异喹啉类脂氧素A4（LXA4）类似物（Isoq-sLXms），其中(1R)-8能显著抑制LPS诱导的NF-κB活化和促炎因子（IL-6/IL-1β/TNF）分泌，通过ALX/FPR2受体部分激动作用促进炎症消退，为慢性炎症治疗提供新型候选药物。

　　

引言

传统抗炎策略聚焦于抑制促炎介质，但长期使用糖皮质激素会导致骨质疏松和代谢紊乱等副作用。内源性脂氧素A₄（LXA₄）作为促消退介质（SPM），通过激活ALX/FPR2受体调控中性粒细胞凋亡和巨噬细胞吞噬，但其临床转化受限于快速代谢。本研究通过异喹啉杂环替代LXA₄三烯核心，设计代谢稳定的1,3-和1,4-二取代类似物，探究其构效关系与生物活性。

合成策略

关键步骤：

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  交叉脱氢偶联：采用PhI(OCOCF₃)₂/TMSN₃体系实现4-溴异喹啉C₁-己酰化（产率68%）

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  Heck偶联：钯催化下异喹啉酮9与烯烃10形成15（产率70%）

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  不对称还原：Ru(II)-TsDPEN催化剂实现酮基高立体选择性还原（(1R)-16的de值达96%）

结构优化：

1,4-取代类似物(1R)-7和1,3-取代类似物(1R)-8在脱硅基步骤中部分转化为内酯衍生物，后者因纯化困难未纳入生物测试。

生物活性

NF-κB抑制：

在THP-1 LUCIA单核细胞中，(1R)-8（100 nM）使LPS诱导的NF-κB活性降低37.9%（IC₅₀ 90 pM），优于苯并-LXA₄（抑制率24%）。

细胞因子调控：

(1R)-8显著抑制IL-6分泌（96.7%）、IL-1β（78.1%）和TNF（23.2%），但上调IL-8（259.1%），符合SPMs的双向调节特性。

受体机制：

钙流实验证实(1R)-8为ALX/FPR2部分激动剂，其最大效应为LXA₄的60%，可能偏向特定下游通路。

安全性

LDH释放实验显示所有类似物在1 μM内无显著细胞毒性，(1R)-8在最佳浓度（10 nM）时细胞损伤率仅31%。

讨论与展望

异喹啉骨架通过π-π堆积增强受体结合，1,3-取代构象更利于模拟LXA₄天然构象。未来需在肾纤维化或肥胖相关炎症模型中验证(1R)-8的体内疗效，并优化其药代动力学参数。该研究为开发"促消退"而非"免疫抑制"的新型抗炎药提供了化学基础。

（注：全文数据均源自原文实验部分，未添加非文献依据的推测）