CTCF通过表观调控TGM2维持CALM-AF10白血病干细胞特性的机制研究及靶向治疗探索

（编辑推荐）本研究揭示CTCF（CCCTC结合因子）通过调控组蛋白修饰（H3K4me3/H3K27ac/H3K27me3）激活TGM2（转谷氨酰胺酶2）表达，维持CALM-AF10白血病（AML）干性。靶向抑制TGM2可诱导分化并抑制增殖，为高危白血病提供新靶点。

　　

CTCF在CALM-AF10白血病中的核心作用

研究团队通过构建条件性敲除小鼠模型，发现CTCF缺失显著延长CALM-AF10白血病小鼠生存期。体外实验显示，CTCF敲除（KO）使白血病细胞集落形成能力下降80%，并诱导其向巨噬细胞样细胞分化。RNA-seq分析揭示，CTCF缺失后最显著下调的基因是TGM2（log₂FC≤-4），而HOXA基因簇表达未受明显影响。

表观调控机制解析

ChIP-seq数据显示，CTCF在TGM2转录起始位点（TSS）结合区域，KO后出现H3K27me3（抑制性标记）增加2.5倍，同时H3K4me3和H3K27ac（激活标记）分别减少60%和45%。这种局部组蛋白修饰变化特异性地发生在TGM2位点，而HOXA基因座未见类似改变，提示CTCF通过招募组蛋白修饰酶（如MLL/SET1、p300/CBP）调控TGM2表达。

TGM2的功能验证

shRNA敲低TGM2使CALM-AF10白血病细胞集落形成减少70%，并诱导CD68⁺/F4/80⁺巨噬细胞分化。在人类U937白血病细胞系中，TGM2抑制同样导致EMR-1⁺细胞比例增加3倍。GSEA分析显示，CTCF与TGM2共同调控的基因显著富集于造血干细胞维持相关通路（FDR<0.001）。

靶向治疗的突破

小分子抑制剂GK921（0.3 μM）处理使白血病细胞集落数减少90%，并诱导形态学分化。值得注意的是，TGM2过表达未能逆转CTCF缺失表型，表明CTCF还通过其他通路维持白血病干性。动物实验显示，GK921治疗组小鼠外周血白血病细胞负荷降低65%，但存在剂量限制性毒性（LD₅₀=5 mg/kg）。

临床转化价值

该研究首次阐明CTCF-TGM2轴通过"组蛋白修饰开关"机制维持白血病干细胞特性，为CALM-AF10 AML（5年生存率<20%）提供新的治疗策略。未来需优化TGM2抑制剂的治疗窗口，并探索其与表观遗传药物的联合应用。