CSGALNACT1：甲状腺乳头状癌增殖驱动因子与预后生物标志物的发现及机制研究

这篇研究通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和TCGA-THCA队列的转录组数据，构建了甲状腺乳头状癌（PTC）的高分辨率细胞图谱，揭示了29个细胞亚群的动态特征。研究发现CSGALNACT1作为上皮细胞特异性基因，通过LASSO-Cox回归模型和功能实验证实其促进肿瘤增殖的致癌作用，同时与免疫微环境重塑密切相关，为PTC的预后评估和靶向治疗提供了新思路。

　　

单细胞特征揭示PTC细胞异质性

研究整合了GSE191288和GSE193581两个单细胞数据集，涵盖7例对照和13例PTC样本，经过质控后保留48,531个细胞进行分析。通过Seurat聚类和SingleR注释，鉴定出10种主要细胞类型，包括上皮细胞、巨噬细胞和T细胞等。与正常组织相比，PTC中巨噬细胞显著扩增，而CD4⁺/CD8⁺ T细胞和NK细胞减少，提示肿瘤微环境的免疫抑制特征。

细胞间通讯增强与单核细胞特征基因筛选

CellChat分析显示，PTC中内皮细胞和成纤维细胞的信号输出最强，而上皮细胞接收的信号显著增强。单核细胞通过CD8A-HLA和CD4-HLA通路与T细胞交互，形成免疫调控网络。从单核细胞簇筛选出的503个差异基因中，65个与预后相关，进一步通过LASSO-Cox回归构建了包含14个基因（如FCAR、CD300E）的风险评分模型，其3年生存预测AUC达0.92。

CSGALNACT1的上皮特异性与促癌功能验证

多因素Cox回归确定CSGALNACT1等6个独立预后基因。伪时序分析显示，CSGALNACT1表达与上皮细胞分化轨迹高度一致。功能实验证实：过表达CSGALNACT1可促进IHH-4、TPC-1细胞的增殖（MTT/CCK-8实验增殖率提升1.5-2倍），而siRNA敲低则抑制克隆形成能力。免疫荧光显示该蛋白定位于高尔基体，暗示其通过糖基化修饰参与肿瘤生长调控。

风险分层的免疫微环境差异

基于MCP-counter等算法，高风险组显示CD8⁺ T细胞和M1型巨噬细胞浸润增加，但免疫检查点分子（如PD-L1）表达升高，提示免疫逃逸可能。校准曲线表明模型存在低估生存期的保守偏倚，需结合蛋白组学等数据优化。

讨论与展望

CSGALNACT1作为糖基转移酶家族成员，首次被证实驱动PTC增殖。其上皮特异性为靶向治疗提供潜在窗口，但需进一步探索其调控糖链合成影响EGFR等受体活化的机制。研究局限性在于单队列设计，未来可通过类器官模型验证靶点干预效果。