成纤维细胞生长因子19通过FGFR4-ERK-NRF2通路调控多囊卵巢综合征进展的机制研究

本研究揭示了FGF19（成纤维细胞生长因子19）在多囊卵巢综合征（PCOS）中的关键作用，通过临床样本、小鼠模型及体外实验证实FGF19通过激活FGFR4-ERK-NRF2通路调控氧化应激与细胞凋亡，为PCOS的诊疗提供了新靶点。

　　

背景

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性常见的内分泌代谢紊乱疾病，以高雄激素血症、排卵障碍和多囊卵巢形态为特征。近年研究发现，氧化应激和代谢异常在PCOS发病中起关键作用。成纤维细胞生长因子19（FGF19）作为内分泌激素，参与糖脂代谢和胆汁酸稳态调控，但其在PCOS中的具体机制尚不明确。

方法

研究团队通过三层次实验设计：

1. 1.

   临床分析：收集26例PCOS患者和健康对照的血液样本，检测FGF19水平并分析其与PCOS相关指标（FSH、LH、AMH等）的关联；

2. 2.

   蛋白质组学：对PCOS患者卵泡液进行质谱分析，筛选差异表达蛋白（DEPs）并进行KEGG和GSEA通路富集；

3. 3.

   体内外实验：构建DHEA诱导的PCOS小鼠模型，检测FGF15（小鼠FGF19同源物）、FGFR4、NRF2等表达；体外采用人卵巢颗粒细胞系（KGN），通过过表达FGF19、ERK抑制剂（LY3214996）和H₂O₂氧化应激模型，探究其对细胞活力、凋亡及ROS水平的影响。

结果

1. 1.

   临床与蛋白质组学：

   • •

     PCOS患者FGF19水平显著升高，与AMH呈正相关，与LH负相关；

   • •

     卵泡液蛋白质组鉴定出144个DEPs，富集于VEGF、PPAR、IL-2-STAT5、胆汁酸代谢和氧化磷酸化等通路，其中抗氧化蛋白PRDX5下调；

2. 2.

   小鼠模型：

   • •

     PCOS小鼠表现为糖耐量受损、动情周期紊乱及卵巢多囊样改变；

   • •

     FGF15/FGFR4表达上调，伴随NRF2/HO1升高和p-ERK/ERK降低，提示氧化应激与ERK信号抑制；

3. 3.

   体外机制：

   • •

     FGF19过表达促进KGN细胞增殖、抑制凋亡，上调FGFR4/p-ERK/ERK/NRF2通路，而ERK抑制剂可逆转此效应；

   • •

     H₂O₂诱导的氧化应激中，NRF2敲除加剧细胞损伤，而FGF19过表达通过激活NRF2-HO1轴和ERK磷酸化发挥保护作用。

讨论

研究首次阐明FGF19-FGFR4-ERK-NRF2轴在PCOS中的调控网络：

• •

  代谢交互：胆汁酸代谢异常可能通过FXR-FGF19轴影响卵巢功能；

• •

  氧化应激：NRF2/HO1上调是PCOS中对抗ROS的代偿反应，但长期失衡导致颗粒细胞功能障碍；

• •

  治疗潜力：靶向FGF19或ERK通路可改善PCOS的氧化损伤和激素紊乱。

结论

FGF19通过调控FGFR4-ERK-NRF2通路参与PCOS发生发展，为开发基于代谢-氧化应激交叉调控的新型诊疗策略提供理论依据。