手性氢键框架动态解组装构建单单元金属有机螺旋体用于对映选择性淀粉样蛋白抑制

研究人员针对手性纳米结构组装的高熵垒难题，受生物结构动态启发，通过氢键组装构建了两种手性铜基框架D(L)-Cu-crystals，并解组装获得单单元手性金属有机螺旋体D(L)-Cu-SMOHs。该结构展现出完全暴露的活性位点和完整保留的螺旋构型，能有效抑制淀粉样蛋白纤维化并呈现显著的手性区分效应，为神经退行性疾病治疗提供了新思路。

　　

在生命科学和材料科学的交叉领域，手性纳米结构因其独特的空间构型和纳米限域效应，在不对称催化、生物传感和疾病治疗等方面展现出巨大潜力。然而，传统的手性纳米材料构建面临两大核心难题：一是非对称构建单元存在高熵垒，导致组装过程热力学不利；二是现有驱动力（如氢键、范德华力等）难以补偿这种熵损失。更关键的是，淀粉样蛋白异常聚集引发的阿尔茨海默病等神经退行性疾病，其治疗面临手性依赖的抑制机制不明确等问题。

针对这些挑战，Yongli Ji、Caoyu Yang等研究团队在《Nature Communications》发表创新性研究。受生物大分子动态组装启发，研究人员开发出"组装-解组装"动态策略：首先通过氢键作用构建手性铜基框架D(L)-Cu-crystals，再解离获得单单元金属有机螺旋体D(L)-Cu-SMOHs。这种结构既保留了完整的螺旋构象，又实现了活性位点的充分暴露，为研究手性依赖的生物相互作用提供了理想平台。

研究采用多学科交叉技术：单晶X射线衍射(SXRD)解析层级手性演化路径；集成电子顺磁共振(EPR)和X射线吸收精细结构(XAFS)表征解组装产物的配位环境；振动圆二色谱(VCD)验证螺旋构型保持性；纳米级等温滴定量热(ITC)和分子对接揭示手性依赖的作用机制。实验选用人胰岛素(HI)作为淀粉样蛋白模型。

结果部分：

手性HOFs的组装与解组装

通过Schiff碱反应合成D(L)-吡啶甲基苏氨酸[D(L)-Py-Thr]配体，与Cu(CH₃COO)₂组装获得D(L)-Cu-crystals单晶。SXRD显示其手性演化路径：从不对称配位（Cu(II)呈扭曲三角双锥构型）到1D螺旋链（35.6 ?螺距的4₃螺旋），最终形成3D框架。

水相解组装获得D(L)-Cu-SMOHs，动态光散射(DLS)显示其流体力学尺寸约17nm，高分辨透射电镜(HR-TEM)直接观测到1nm直径的螺旋结构。

解组装SMOHs的结构表征

EPR谱图揭示D-Cu-crystal中Cu(II)呈三角双锥配位(g_⊥>g_∥≈g_e)，而解组装后部分转变为伸长八面体构型(g_∥=2.23>g_⊥=2.09)。

XAFS证实解组装后Cu-N(O)配位数从3.7增至4.6，表明额外水分子配位。VCD光谱中吡啶环骨架振动信号证实螺旋构型保持。

淀粉样纤维化的对映选择性抑制

硫黄素T(ThT)荧光显示D-Cu-SMOH对HI纤维化的抑制效率(70%)显著高于L型(60%)。圆二色谱(CD)分析表明D型能更好维持HI的α-螺旋含量(26.4% vs 单体27.7%)，减少β-折叠转化。

原子力显微镜(AFM)显示D型处理组仅存球形聚集体，而对照组形成3.51μm原纤维。

SMOHs与淀粉样的热力学作用

ITC测定显示熵驱动机制(ΔH>0, ΔS>0)，D-Cu-SMOH结合常数K_a=1.58×10⁵ M^-1高于L型(0.47×10⁵ M^-1)。荧光淬灭实验验证π-π堆积是主要驱动力，D型与HI的Y16B位点中心距(4.1?)比L型(5.3?)更近。

对映选择性相互作用的理论解析

分子对接显示D-Cu-SMOH以平行方式结合HI的α-螺旋区，而L型呈垂直取向。

关键结合位点分析表明，D型与淀粉样生成核心区域（B链FFY片段）的π-π堆积距离(6.0?)比L型(6.7?)更优。

这项研究通过动态组装策略突破了手性纳米材料构建的熵垒限制，创制的单单元螺旋体展现出完全暴露的活性位点和精确可控的手性环境。特别重要的是，研究发现D构型螺旋体通过优化疏水相互作用，能更有效靶向淀粉样蛋白的关键疏水区域（α-螺旋和FFY片段），这为发展手性特异性神经退行性疾病治疗剂提供了新思路。该策略可拓展至不对称催化、手性分离等领域，为功能化手性纳米材料设计建立了普适性方法。