新型Pd–NAPA预催化剂在挑战性芳基氯化物Kumada–Tamao–Corriu偶联反应中的广谱应用研究

本研究报道了NHC（氮杂环卡宾）与膦酸基钯预催化剂(NAPA)的开发，解决了芳基氯化物在KTC（Kumada–Tamao–Corriu）偶联中反应活性低的问题。通过优化反应条件（50-80°C，3小时）和滴加法添加格氏试剂，实现了高收率和高位阻四邻位取代联芳基产物的合成。DFT计算和ESI-MS证实Pd(0)–P(O?)Ar2活性物种的关键作用，其氧化加能垒低于传统Pd(0)-SPhos/NHC体系，为高效催化体系设计提供新思路。

　　

在有机合成领域，芳基氯化物因其廉价易得但反应惰性的特点，一直是交叉偶联反应中的"难啃骨头"。传统Kumada–Tamao–Corriu(KTC)偶联多依赖昂贵芳基溴/碘化物或高温条件，而台湾逢甲大学Pei‐Zhen Xie团队在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表的这项研究，犹如为这个领域打开了一扇新窗。

研究团队设计了一系列结构精巧的NHC（氮杂环卡宾）-膦酸钯预催化剂(NAPA)，其中SIPr-PdCl₂-PAr₂(OH)体系表现尤为亮眼。通过关键的去质子化过程，质谱捕捉到Pd(0)–P(O^?)Ar₂活性物种的生成，DFT计算更揭示其对4-氯苯甲腈的氧化加能垒比传统Pd(0)-SPhos降低3.2 kcal/mol，这就像为分子级别的"登山运动"找到了一条更省力的路径。

关键实验技术

研究采用DFT理论计算预测反应能垒，通过负离子模式电喷雾质谱(ESI-MS)追踪催化中间体。反应体系在氮气保护下进行，温度梯度实验（50-80°C）结合格氏试剂滴加法优化反应条件。

结果与讨论

1. 1.

   催化剂性能验证：1b-1d催化剂在50°C下3小时内完成常规KTC偶联，对氰基、酯基等敏感官能团展现优异耐受性。

2. 2.

   位阻挑战突破：升温至80°C后，成功构建传统方法难以合成的四邻位取代联芳基化合物，收率提升40%以上。

3. 3.

   机理研究：ESI-MS检测到m/z=657.2的[SIPr-Pd-Cl]^?碎片峰，证实配体解离过程；DFT计算显示Pd(0)–P(O^?)Ar₂的过渡态能垒比Pd(0)-NHC低5.1 kcal/mol。

这项研究不仅提供了可工业化应用的温和条件KTC催化体系，其提出的"配体解离-原位活化"机制更颠覆了传统预催化剂设计理念。正如Yun‐Rou Zeng在讨论部分指出，该策略可延伸至其他碳-杂键形成反应，为绿色合成提供新范式。