重塑骨质疏松骨髓微环境：基于多聚阳离子载酶活性框架的脂肪细胞脂代谢调控新策略

本研究针对骨质疏松症中骨髓脂肪细胞(BMAds)异常积累导致的脂代谢紊乱问题，开发了载有Lpcat3-CRISPR/Cas9(LC)基因编辑系统的仿生双金属框架CZP@LC。该纳米平台通过靶向干扰BMAds的脂质合成与分泌，逆转了脂质介导的线粒体功能障碍和细胞衰老，有效恢复了骨髓间充质干细胞(BMSCs)的成骨分化能力。研究揭示了BMAds通过脂肪酸(FA)异常分泌破坏骨髓微环境的新机制，为骨质疏松的靶向治疗提供了创新性代谢干预策略。

　　

骨质疏松症患者的骨髓腔中常充满"油腻"的脂肪组织，这些异常增殖的骨髓脂肪细胞(BMAds)不仅挤占了本应属于成骨细胞的空间，更通过分泌大量生物活性物质恶化骨骼微环境。传统观点认为BMAds主要通过分泌RANKL等细胞因子促进骨吸收，但最新研究发现，这些"肥胖"的脂肪细胞释放的脂质分子可能直接"毒害"周围细胞。就像被油污堵塞的发动机，过量脂肪酸(FA)涌入邻近细胞的线粒体，导致能量工厂"超负荷运转"甚至"罢工"，最终引发细胞衰老的连锁反应。这种脂质介导的"多米诺骨牌效应"如何精准调控？能否通过靶向干预逆转这一恶性循环？来自中国的研究团队在《Nature Communications》发表的这项研究给出了创新性解决方案。

研究团队采用仿生铜锌双金属有机框架(Cu/Zn-ZIF8)作为载体，负载具有脂代谢调控功能的第三代聚酰胺胺树状聚合物(PG3)和靶向Lpcat3基因的CRISPR/Cas9系统，构建了多功能纳米平台CZP@LC。通过卵巢切除(OVX)小鼠模型模拟骨质疏松，结合脂质组学、细胞共培养系统和纳米材料表征技术展开研究。

BMAds积累和脂代谢显著增加

脂质组学分析发现OVX小鼠骨髓中脂肪酸(FA)和酰基肉碱水平异常升高，其中花生四烯酸(AA)增幅最显著。体外实验证实AA通过PPARγ信号通路诱导线粒体膜电位下降和活性氧(ROS)累积，导致成骨细胞衰老标记p21表达增加。

CZP@LC的构建与特性

仿生纳米平台CZP@LC具有pH响应性释放特性，在酸性骨髓微环境中可稳定递送PG3@LC复合物。该平台模拟天然Cu/Zn-SOD的双金属中心，展现出超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)样活性，能有效清除ROS。

靶向干预脂质合成

PG3通过表面阳离子特性靶向富集于BMAds，抑制脂肪酸合成酶(Fasn)等关键酶表达；LC质粒则通过编辑Lpcat3基因阻断脂质过氧化(LPO)促 adipogenesis作用。Transwell共培养实验证实，CZP@LC处理后的BMAds分泌的脂质减少，下层MC3T3-E1细胞的线粒体嵴数量恢复，碱性磷酸酶(ALP)活性提升3.2倍。

逆转骨质疏松性骨丢失

OVX小鼠经CZP@LC治疗后，骨小梁数量(Tb.N)增加47%，骨髓脂肪 vacuole减少82%。免疫荧光显示成骨标志物OCN⁺细胞数增加，衰老标记p21⁺细胞减少，证实该策略能同时促进骨形成和抑制脂肪生成。

这项研究首次阐明BMAds通过"脂质溢出"效应破坏骨髓微环境的分子机制，创新性地将基因编辑技术与纳米酶技术相结合。CZP@LC通过三重作用机制——靶向递送、代谢重编程和抗氧化保护，实现了对骨质疏松微环境的"去脂化"改造。相比传统抗骨质疏松药物阿仑膦酸钠，该策略在骨量恢复效果上提升约35%，且未观察到肝肾毒性。这种基于细胞代谢对话的干预模式，为代谢性骨病治疗提供了全新视角，也为其他组织器官的"脂毒性"损伤修复提供了借鉴思路。