新型可回收偶联试剂CTSOAt在C–N、C–O和C–C键构建中的应用及其手性控制机制研究

本研究针对传统肽合成中存在的消旋化/差向异构化问题，开发了新型磺酸盐衍生物偶联试剂CTSOAt。该试剂通过形成酰基-OAt中间体高效激活羧酸，实现了酰胺、酯及肽类化合物的高收率合成，并显著抑制手性流失。其创新性在于兼具固相肽合成兼容性、Pd催化交叉偶联构建酮类化合物的多功能性，为复杂分子构建提供了新策略。

　　

在有机合成领域，高效构建碳-杂原子键始终是核心挑战。传统肽偶联试剂如HOBt（1-羟基苯并三唑）和HOAt（1-羟基-7-氮杂苯并三唑）虽广泛应用，却面临副反应多、手性控制不足等瓶颈。尤其在进行固相肽合成(SPPS)时，差向异构化(epimerization)现象常导致目标产物光学纯度下降。印度理工学院古瓦哈提分校的Sayanta Roy团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表的这项研究，开创性地设计出5-氯噻吩-2-磺酸盐修饰的HOAt衍生物CTSOAt，为这一难题提供了创新解决方案。

研究采用核磁共振(NMR)追踪酰基-OAt中间体形成过程，通过高效液相色谱(HPLC)监测反应转化率与光学纯度，结合X射线晶体学确认关键中间体结构。团队系统考察了CTSOAt在液相/固相肽合成、酯化反应及钯催化Suzuki-Miyaura交叉偶联中的表现，并与商业试剂HATU、PyBOP等进行平行对照。

【试剂设计与合成】

通过磺酰化修饰HOAt母核，开发的CTSOAt在乙腈中5分钟即可完成羧酸活化，形成稳定的酰基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(acyl-OAt)中间体。X射线衍射显示该中间体具有平面刚性结构，这种空间位阻特性被证实是抑制α-碳差向异构化的关键。

【酰胺键构建】

在模型二肽Z-Phg-Pro-OH合成中，CTSOAt实现98%收率且零差向异构化，对比实验显示HATU组产生7%的D-型副产物。这种优势在含空间位阻氨基酸(如Aib^α,α-二甲基甘氨酸)的十肽合成中更为显著。

【固相肽合成应用】

采用Fmoc/t-Bu策略合成生物活性肽Bombesin时，CTSOAt驱动每步偶联效率达99.5%以上，最终产物经LC-MS检测显示较HBTU减少83%的差向异构杂质。

【交叉偶联拓展】

突破性地发现CTSOAt活化羧酸后可与芳基硼酸经Pd⁰催化直接形成酮类化合物，在抗炎药酮洛芬衍生物合成中获得82%收率，拓展了传统偶联试剂的功能边界。

该研究证实CTSOAt通过三重作用机制实现卓越性能：1) 磺酸酯离去基团促进快速活化；2) 酰基-OAt中间体的刚性结构阻碍外消旋化；3) 氯噻吩基团增强试剂回收性（经³¹P NMR证实可循环使用3次）。这种将药物化学中"优势片段"氯噻吩引入肽偶联试剂的设计思路，为开发新一代多功能合成工具提供了范式。其兼容固相/液相合成、兼顾原子经济性与手性控制的特点，特别适用于结构复杂的生物活性分子制备，如GPCR靶向肽类药物的工业化生产。