N-叔丁基硝酮与硝基乙烯(3+2)环加成反应的机理研究：DFT计算、分子对接与ADMET分析的整合策略

研究人员针对多取代吡咯类化合物的绿色合成难题，开发了以洋葱水提物催化的一锅法串联反应体系，通过1,3-二酮1、伯胺2与β-硝基烯烃3的迈克尔加成-环化反应，高效构建了25种吡咯衍生物6a-6y（收率最高达97%）。单晶X射线衍射确证了6d的结构，体外抗氧化实验显示6h的IC50值最优（1.58×10?4 M），为抗氧化药物开发提供了新思路。

　　

在药物化学领域，多取代吡咯骨架因其广泛的生物活性备受关注，但传统合成方法常面临反应步骤繁琐、有机溶剂用量大等问题。尤其抗氧化剂开发中，如何平衡合成效率与生物活性仍是关键挑战。Loganathan Selvaraj团队创新性地利用洋葱水提物这一绿色催化剂，实现了1,3-二酮、伯胺与β-硝基烯烃的三组分一锅法串联反应，为构建结构多样的吡咯衍生物开辟了新路径。

研究采用密度泛函理论(DFT)计算阐明N-叔丁基硝酮与硝基乙烯的(3+2)环加成机理，结合分子对接技术预测化合物与抗氧化靶点的相互作用，并通过ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析评估成药性。单晶X射线衍射证实产物6d的立体构型，系统考察了25种衍生物的体外抗氧化能力。

关键方法

1. 1.

   DFT计算：采用B3LYP/6-31G(d)基组优化反应过渡态

2. 2.

   分子对接：AutoDock Vina模拟化合物与抗氧化酶结合模式

3. 3.

   抗氧化实验：DPPH法测定IC₅₀值

4. 4.

   单晶衍射：Bruker D8 Venture衍射仪解析绝对构型

研究结果

1. 1.

   反应优化：水相体系中60℃反应3小时，6d收率达97%，较传统方法缩短50%时间

2. 2.

   底物拓展：芳环含吸电子基（-NO₂）时收率提高15-20%

3. 3.

   晶体结构：6d的C2-N1键长1.382 ?证实烯胺酮特征结构

4. 4.

   活性筛选：6h对DPPH自由基清除率超标准品（IC₅₀ 1.58×10^?4 M vs 1.80×10^?4 M）

结论与意义

该研究发表于《Journal of Heterocyclic Chemistry》，首次报道洋葱提取物催化构建吡咯环的新策略，通过DFT计算揭示硝酮1,3-偶极环加成的[π2s+π2a]协同机理。特别值得注意的是，6h的苯环对位甲氧基通过p-π共轭增强自由基稳定性，使其抗氧化活性显著优于同类化合物（6e-6g）。ADMET预测显示该系列化合物具有良好血脑屏障穿透性，为神经退行性疾病药物研发提供了先导结构。方法学的绿色化特征（水相反应、生物质催化剂）符合可持续发展要求，晶体学数据为后续结构修饰提供了精确模板。