广泛性焦虑障碍与自杀风险的关联：基于台湾全人群队列的 psychiatric comorbidities 调控分析

为解决广泛性焦虑障碍（GAD）是否独立于其他精神共病（psychiatric comorbidities）影响自杀风险的问题，研究人员开展了一项基于台湾全人群数据（N=29,077,426）的队列研究。结果显示，GAD患者自杀风险显著升高（HR=2.65），且共病重性抑郁障碍（MDD）时风险最高（HR=7.41）。该研究强调需针对GAD及其共病患者制定自杀预防策略。

　　

在当代社会，焦虑如同无形的阴影笼罩着越来越多的人。其中，广泛性焦虑障碍（Generalized Anxiety Disorder, GAD）作为一种常见的精神障碍，其特征是患者对日常事务存在持续、过度且不切实际的担忧，并伴随疲劳、肌肉紧张、注意力难以集中和易怒等多种非特异性身心症状。据全球疾病负担研究估计，全球有4.05%的人口，即3.01亿人患有焦虑障碍，且其患病率从1990年至2019年增长了超过50%。更值得注意的是，焦虑障碍导致的健康寿命损失年在2020年达到4450万，这一数字在精神障碍中仅次于重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）。然而，尽管GAD的疾病负担沉重，其与自杀这一极端后果的关联却始终笼罩在迷雾之中。

既往研究提示，GAD可能与自杀症状（包括自杀念头、自杀企图和自杀死亡）存在关联。例如，荷兰心理健康调查与发病率研究发现，GAD患者出现自杀念头和尝试自杀的风险分别是对照组的4.23倍和5.24倍，但在调整了精神分裂症、双相情感障碍、抑郁、酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）和物质使用障碍（Substance Use Disorder, SUD）等共病后，比值比（Odds Ratio, OR）分别下降至2.48和2.35。一项针对美国FDA数据的分析甚至指出，GAD患者的年自杀率高达193/10万，远高于一般人群。然而，一项纳入852,159名参与者（其中52.2%患有焦虑障碍）的荟萃分析却显示，焦虑障碍与自杀意念和自杀尝试相关，但与自杀死亡并无显著关联（OR=1.01）。这些相互矛盾的研究结果，加之多数研究源于西方国家，其结论能否推广至亚洲人群存疑，使得GAD是否是自杀的独立风险因素这一问题悬而未决。问题的核心在于，GAD常与一系列高自杀风险的精神疾病共病，如精神分裂症、MDD、双相障碍、AUD和SUD，这些共病的存在可能混淆了GAD与自杀之间的真实关系。

为了拨开迷雾，澄清GAD与自杀死亡之间的独立关联，由Li-Chi Chen、Wei-Sheng Huang、Mu-Hong Chen等来自台北荣民总医院、国立阳明交通大学的研究者领衔的团队，进行了一项雄心勃勃的研究。他们利用台湾独特的全民健康保险研究数据库（National Health Insurance Research Database, NHIRD），这是一个覆盖超过99.7%台湾人口的医疗数据库，进行了一项大规模、长期随访的队列研究。他们的核心假设是：即使在控制了主要精神共病后，GAD患者在其随访期间的自杀风险仍将高于非GAD个体。这项重要的研究成果已发表在《Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology》上。

为开展本研究，研究人员主要应用了几个关键技术方法：1. 利用台湾全民健康保险研究数据库（NHIRD）和全死因死亡率数据库（Database of All-cause Mortality）构建研究队列，数据覆盖2003年至2017年全台湾人口（N=29,077,426）。2. 采用病例对照匹配设计，从数据库中识别出322,855名经精神科医师至少两次诊断的GAD患者，并按出生年份和性别以1:4的比例匹配了1,291,420名无GAD的对照个体。3. 使用国际疾病分类第九版和第十版临床修订版（ICD-9-CM和ICD-10-CM）代码来定义GAD及其他精神共病（如精神分裂症、双相障碍、MDD、强迫症（OCD）、自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、AUD和SUD）。4. 应用时间依赖性Cox比例风险回归模型计算自杀风险的风险比（Hazard Ratio, HR）和95%置信区间（CI），并对人口学特征、所有精神共病和查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）评分进行了调整。

研究结果

研究对象的人口学特征

研究共纳入322,855名GAD患者和1,291,420名匹配的对照个体。两组在出生年份和性别分布上无差异（均p>0.999），确保了良好的匹配性。然而，GAD组患者更可能拥有较高收入（p<0.001）、居住在城市地区（p<0.001）并且有更高的CCI评分（p<0.001），表明其整体健康状况和医疗资源可及性与对照组不同。更重要的是，GAD组的所有精神共病患病率均显著高于对照组（p<0.001），其中MDD的共病率高达54.81%，凸显了GAD患者群体的复杂性。

GAD与自杀风险的主要分析

经过平均多年的随访，GAD组中有2,051人（0.64%）死于自杀，自杀率为43.06/10万人年；而对照组中有1,378人（0.11%）死于自杀，自杀率为7.21/10万人年。在调整了性别、出生年份、收入、城市化水平、所有精神共病和CCI评分后，Cox回归模型显示，GAD患者的总自杀风险是对照组的2.65倍（95% CI: 2.39-2.94）。这一风险升高在男性和女性中均显著且程度相近（男性HR: 2.64, 95% CI: 2.29-3.05；女性HR: 2.70, 95% CI: 2.33-3.13）。这一结果表明，GAD本身是自杀死亡的一个独立且重要的危险因素。

精神共病对GAD患者自杀风险的附加效应

研究人员进一步分析了特定精神共病与GAD共存时对自杀风险的“叠加”效应。结果发现，所有被调查的共病（除ASD和ADHD外）都进一步加剧了GAD患者的自杀风险。其中，共病MDD的影响最为惊人，其风险比高达7.41（95% CI: 6.83-8.03），意味着同时患有GAD和MDD的人自杀风险是健康对照组的7倍多。其余共病按风险从高到低依次为：双相障碍（HR: 4.18）、精神分裂症（HR: 3.85）、AUD（HR: 3.79）、SUD（HR: 3.76）和OCD（HR: 2.55）。由于病例数较少，共病ASD或ADHD并未显示出统计学上显著的附加效应。这些发现清晰地描绘了一幅风险图谱：GAD是自杀的独立风险因素，而当其与其他严重精神疾病，特别是情感障碍和成瘾障碍共病时，风险会急剧倍增。

讨论与结论

本研究通过一项基于全人群的大规模队列研究，提供了强有力的证据表明广泛性焦虑障碍（GAD）是自杀死亡的一个独立风险因素。即使在充分调整了包括精神分裂症、双相障碍、重性抑郁障碍（MDD）、酒精使用障碍（AUD）和物质使用障碍（SUD）在内的主要精神共病以及人口学特征和身体健康状况后，GAD患者死于自杀的风险仍然是匹配对照组的2.65倍。这一发现有力地回应了先前某些荟萃分析的质疑，确认了GAD与终极结局——自杀死亡之间的直接关联。

研究的另一项关键贡献在于系统地量化了不同精神共病与GAD共存时的附加风险。结果表明，共病MDD的GAD患者自杀风险飙升最为显著（HR: 7.41），其次是共病双相障碍、精神分裂症、AUD和SUD。这些风险估计值的95%置信区间与“仅患GAD”的组别均无重叠，强烈支持了“风险叠加”的假设。这意味着在临床实践中，识别GAD患者是否共病这些严重精神障碍对于精准评估其自杀风险至关重要。

从生物学机制的角度看，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能失调可能是连接GAD与自杀的共同通路。既往研究提示，GAD患者存在皮质醇水平升高和HPA轴过度活跃的现象，且焦虑症状的严重程度与皮质醇水平正相关。与此同时，对自杀死亡者的大脑尸检研究也发现，其前额叶皮层和杏仁核中央核的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）mRNA水平升高，而糖皮质激素受体的表达则降低。这些发现共同指向HPA轴应激反应系统的异常可能是GAD导致自杀风险增加的潜在神经生物学基础。

当然，本研究也存在一些局限性。其基于医疗数据库的性质意味着可能漏诊了那些未寻求医疗帮助的GAD患者，但所有纳入的诊断均来自精神科专科医师，保证了诊断的可靠性。其次，研究虽调整了大量混杂因素，但无法纳入环境压力、 psychosocial stress 和生活方式等潜在影响因素。最后，研究未将其他死因作为竞争风险进行分析，但作者解释因自杀通常较早发生，此举对结果影响甚微。

综上所述，这项来自台湾的全人群研究具有重要的临床和公共卫生意义。它明确地将GAD确立为自杀的一个独立风险因素，并揭示了其与其它精神共病协同大幅增加风险的规律。研究结果强调，在自杀预防策略中，必须对GAD患者，特别是那些共患MDD、双相障碍、精神分裂症、AUD或SUD的患者，给予高度关注并进行密切监测。未来的研究需要进一步阐明焦虑与自杀之间的具体病理生理机制，为开发更有效的干预措施提供靶点。