水溶性银(I)香豆素复合物：突破性抗MRSA生物膜的新型抗菌剂研发

本文创新性地设计合成水溶性银(I)香豆素复合物，通过PEG化修饰解决传统复合物水溶性差、光稳定性不足的难题。研究表明该复合物对MRSA成熟生物膜具有显著清除效果（≥256 μg mL-1），对大肠杆菌（E. coli）和铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的MIC50分别达8 μg mL-1和12 μg mL-1，其双三苯基膦（TPP）加合物虽改善稳定性但丧失抗菌活性。该研究为抗生物膜药物开发提供了新思路。

　　

【研究背景与技术瓶颈】

细菌生物膜对抗生素的耐受性可达浮游菌的10-1000倍，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、铜绿假单胞菌（PA）和大肠杆菌（E. coli）是临床最棘手的生物膜形成菌。香豆素衍生物虽能抑制群体感应（QS）系统，但传统银(I)香豆素复合物存在两大缺陷：仅溶于DMSO、光照易分解。这严重制约其临床应用。

【分子设计突破】

研究团队创新性地在香豆素4位引入短链聚乙二醇（(mPEG)_n, n=2/4），通过7位苄氧基保护/脱保护策略，成功构建水溶性配体10-11。关键步骤包括：微波辅助PEG化反应（140°C, 25 min）使4-(mPEG)₂-7-OBnC（4）收率达60%；催化氢解脱苄基后，经乙氧羰基甲基化/水解获得目标配体，其银(I)复合物12在水中自发沉淀形成。

【结构表征亮点】

• 复合物12的HRMS精确质量数445.0050（理论值445.0053）

• ¹H NMR显示配体羧基质子信号（δ 13.16）消失，H¹¹向高场位移0.34 ppm

• IR谱中羧酸根不对称/对称伸缩振动峰分别出现在1630 cm^-1和1299 cm^-1

• 元素分析证实复合物12含结晶水（实测C 41.99% vs 理论41.49%）

【性能优化成果】

水溶性实现突破性进展：

• •

  复合物12可溶于水、甲醇等极性溶剂

• •

  光稳定性达96小时（DMSO/D₂O）

• •

  双TPP加合物14虽提高有机溶剂溶解度，但完全丧失水溶性

【抗菌效能评估】

采用EUCAST标准测试显示：

• 对E. coli杀菌浓度（MBC）低至16 μg mL^-1，优于阿米卡星

• 抗PA活性：PEG化复合物12（MIC 12 μg mL^-1）优于非PEG化类似物16（20 μg mL^-1）

• 抗MRSA特点：30 μg mL^-1抑菌但>256 μg mL^-1才显杀菌效果

【生物膜清除革命性发现】

• 预防试验：16 μg mL^-1即可显著抑制MRSA生物膜形成

• 挑战试验：256 μg mL^-1能清除24小时成熟生物膜

• 机制推测：破坏胞外聚合物基质，可能干扰lasR/rhlR群体感应系统

【临床转化价值】

该研究突破性地解决了金属药物水溶性难题，首次证实银(I)香豆素复合物对成熟生物膜的清除能力。复合物12兼具以下优势：

1. 1.

   合成收率28%（水相反应）

2. 2.

   抗菌谱覆盖WHO重点耐药菌

3. 3.

   PEG链可调节药代动力学

   未来需进一步研究其在生物介质中的稳定性及与β-内酰胺类抗生素的协同效应。