二肽基肽酶-4基因表达与心力衰竭的因果机制：孟德尔随机化与中介分析研究

这篇综述通过孟德尔随机化（MR）和中介分析，探讨了二肽基肽酶-4（DPP4）基因表达在mRNA水平与心血管疾病（CVD）的因果关联。研究发现DPP4表达升高可能直接增加心衰（HF）风险，但与房颤（AF）、心梗（MI）和卒中无关，且该效应独立于2型糖尿病（T2DM）。研究支持DPP4抑制剂在T2DM治疗中的心血管安全性，为临床用药提供了遗传学证据。

　　

引言

2型糖尿病（T2DM）患者面临更高的心血管疾病（CVD）风险，其中心力衰竭（HF）是最严重的并发症之一。二肽基肽酶-4（DPP4）作为调控血糖的关键酶，其抑制剂广泛用于T2DM治疗，但其与CVD的因果关系存在争议。既往临床试验如SAVOR-TIMI 53提示DPP4抑制剂可能增加HF住院风险，而TECOS研究则未观察到类似关联。这种矛盾促使研究者通过孟德尔随机化（MR）方法，从遗传学角度解析DPP4与CVD的因果机制。

研究方法

研究采用多源数据，包括eQTLGen联盟的DPP4基因表达数据、UK Biobank（UKB）和FinnGen的CVD及T2DM汇总统计数据。通过一系列弱工具变量（IV）和多重效价稳健的MR方法（如MR-RAPS、GRAPPLE、BESIDE-MR和去偏IVW），评估DPP4在mRNA水平对CVD的因果效应，并利用中介分析区分其直接作用与T2DM介导的间接效应。此外，研究还通过GTEx Portal筛选与DPP4抑制相关的单核苷酸多态性（SNP），以HbA1c为代理指标评估DPP4抑制对CVD的影响。

关键发现

1. 1.

   DPP4表达与HF的因果关系：MR-RAPS分析显示，DPP4 mRNA水平升高与HF风险增加显著相关（OR=1.37，95% CI 1.07–1.76）。GRAPPLE和BESIDE-MR验证了这一结果，且中介分析表明该效应独立于T2DM，提示DPP4可能通过炎症或心肌纤维化等直接途径促进HF。

2. 2.

   其他CVD的阴性结果：DPP4表达与房颤（AF）、心梗（MI）或卒中无显著因果关联。GRAPPLE发现MI和卒中路径可能受体重指数（BMI）、总胆固醇（TC）等混杂因素影响，而BESIDE-MR进一步排除了SLC4A10等基因的干扰。

3. 3.

   DPP4抑制的安全性：去偏IVW分析未发现DPP4抑制对CVD的显著影响，但因统计效能有限，结论需谨慎解读。

机制探讨

DPP4可能通过降解胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等保护性神经肽，削弱其对心脏代谢和收缩功能的益处。此外，DPP4活性升高与代谢综合征和炎症反应相关，可能是HF的潜在驱动因素。然而，DPP4抑制剂的心血管效应可能不依赖于血糖控制（如HbA1c降低），这解释了其与SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂的机制差异。

局限性与展望

研究主要基于欧洲人群，结论推广需多族群验证。此外，DPP4抑制分析的IV数量不足可能掩盖微小效应。未来需整合蛋白质定量性状位点（pQTL）数据，从蛋白层面补充DPP4的因果证据。

结论

本研究为DPP4抑制剂的心血管安全性提供了遗传学支持，提示其临床使用无需过度担忧HF风险。然而，DPP4表达升高可能直接参与HF病理过程，这一发现为靶向干预提供了新思路。