基于脂氧合酶通路相关lncRNA的乳腺癌预后预测模型ProlncSig构建及其免疫调控机制研究

本研究创新性地从脂氧合酶（LOX）通路相关长链非编码RNA（lncRNA）入手，通过TCGA数据库筛选出13个关键lncRNA构建预后预测模型ProlncSig。该模型能有效区分乳腺癌患者生存期（OS），其预测效能优于临床病理特征（AUC=0.808），并通过qRT-PCR在22例临床样本中验证。研究发现高风险组呈现显著免疫抑制特征：免疫检查点（PD-1/PD-L1/CTLA4）低表达、TIDE评分降低、免疫细胞浸润减少。GO/KEGG分析揭示差异基因富集于免疫相关通路，为乳腺癌免疫治疗提供新靶点。

　　

ABSTRACT

细胞代谢改变在癌症发展中起关键作用。脂氧合酶通路通过调控不饱和脂肪酸代谢影响肿瘤进展，该研究从分子特征数据库（MSigDB）获取11个脂氧合酶基因，基于TCGA数据库筛选出13个相关lncRNA构建风险预测模型ProlncSig。模型能准确区分乳腺癌患者生存期，且预测效能优于临床病理特征。免疫特征分析显示风险评分与免疫信号高度相关，为乳腺癌免疫治疗策略提供新指导。

1. 引言

乳腺癌作为女性最高发恶性肿瘤，其高度异质性导致预后预测困难。脂氧合酶（ALOX）家族基因通过催化花生四烯酸生成5-氢过氧化二十碳四烯酸（5-HPETE），进而代谢为白三烯（LTs）和脂素（LXs）等介质，在肿瘤微环境中发挥双重作用。长链非编码RNA（lncRNA）虽不编码蛋白，但可调控细胞凋亡、周期、免疫应答等过程。本研究首次探索脂氧合酶通路相关lncRNA作为乳腺癌预后标志物的潜力。

2. 材料与方法

从TCGA数据库获取1082例乳腺癌样本（含112例良性对照），随机分为训练集和验证集。通过limma包筛选与8个差异表达脂氧合酶基因（ALOX5AP上调，ALOX5/HPGD等下调）共表达的1438个lncRNA，经LASSO回归和多元Cox分析最终确定13个lncRNA构建模型。风险评分公式为∑(coef_i×Expr_i)，中位值划分高低风险组。采用CIBERSORT分析免疫浸润，TIDE预测免疫治疗响应。

3. 结果

3.1. 模型构建

在22例临床样本中验证发现，AP000350.6等6个lncRNA在癌组织中显著低表达。Sankey图显示ALOX12与lncRNA相关性最强，USP30-AS1与所有脂氧合酶基因均显著相关。

3.2. 预后预测

高风险组患者中位生存期显著缩短（p<0.05），且在不同TNM分期中均保持预测效力。列线图整合临床特征后，1/3/5年生存预测AUC分别达0.808/0.791/0.774。

3.3. 免疫机制

GO/KEGG分析揭示208个差异基因富集于抗原呈递、干扰素响应等通路。高风险组中CD8⁺T细胞浸润减少，PD-L1等8个免疫检查点表达降低（p<0.001），TIDE评分提示更易发生免疫逃逸。

3.4. 突变特征

高风险组TMB略高（p=0.041），TP53突变率35%显著高于低风险组的PIK3CA突变（35%），但总体突变谱差异不大。

4. 讨论

ProlncSig模型中，USP30-AS1已被证实与乳腺癌分级相关，Z68871.1可调控癌细胞侵袭。该研究首次揭示脂氧合酶通路lncRNA通过影响免疫微环境调控预后：高风险组呈现"冷肿瘤"特征，这为PD-1抑制剂疗效预测提供新思路。局限性在于仅依赖TCGA数据，未来需扩大临床样本验证。

5. 结论

ProlncSig作为首个脂氧合酶通路lncRNA预后模型，兼具预测精度和临床实用性。其与免疫抑制微环境的关联，为乳腺癌精准免疫治疗开辟了新视角。