妊娠期肝内胆汁淤积症全外显子测序揭示新型雌激素相关基因变异及其临床意义

这篇研究通过全外显子测序（WES）在249例妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者中鉴定出235个雌激素相关基因变异，重点发现3个新型CYP17A1错义突变（p.Pro28Thr/p.Phe93Leu/p.Arg347Leu）。这些变异具有高度保守性、致病性预测一致性（PolyPhen-2/SIFT/MutationTaster）及分子建模证实的蛋白结构扰动，且与胎盘CYP17A1表达显著降低（P<0.05）相关，为ICP的雌激素代谢通路遗传机制提供了关键证据。

　　

引言

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是以瘙痒、血清总胆汁酸（TSBA）升高和肝酶异常为特征的妊娠并发症，其发病与雌激素水平、遗传易感性和环境因素密切相关。流行病学数据显示，ICP在长江流域的发病率高达4%，且与胎儿窘迫、早产等不良结局显著相关。尽管已知雌激素化合物可诱导动物模型胆汁淤积，但雌激素相关基因变异在ICP中的作用机制尚未系统阐明。

材料与方法

研究纳入249例中国江西地区ICP患者，采用全外显子测序技术聚焦8个雌激素通路关键基因（ESR1/2、CYP17A1/19A1、CYP1A2/1B1/3A4和COMT）。通过Sanger测序验证变异，结合PolyPhen-2/SIFT/MutationTaster生物信息学预测及SWISS-MODEL分子建模分析功能影响。另纳入1237例健康对照和GSE46157数据集进行胎盘表达验证。

结果

1. 1.

   变异谱特征：WES共检出235个变异，其中17%为错义突变。三个新型CYP17A1变异（p.Pro28Thr/p.Phe93Leu/p.Arg347Leu）在对照和公共数据库（1000G/ExAC/dbSNP）中完全缺失，且突变位点在脊椎动物中高度保守。

2. 2.

   致病性预测：所有算法一致判定三个变异为致病性（PolyPhen-2：有害；SIFT：致病；MutationTaster：致病变异）。分子建模显示p.Phe93Leu干扰类固醇结合域，p.Arg347Leu影响氧化还原伴侣相互作用域。

3. 3.

   临床关联：携带变异患者TSBA水平显著升高（16.3-56.7 μmol/L），胎盘CYP17A1 mRNA表达较健康组降低3.6倍（P=0.00032）。

讨论

CYP17A1编码的P450c17酶是雌激素合成的限速酶，其p.Phe93Leu变异可能通过破坏17α-羟化酶和17,20-裂解酶双重活性，导致雌激素代谢紊乱。既往研究显示，-34T>C启动子变异与激素依赖性肿瘤相关，但本研究发现其与ICP无显著关联，提示编码区变异更具病理意义。值得注意的是，变异携带者甘油三酯水平普遍超标（3.26-5.94 mmol/L），暗示脂代谢异常可能是ICP的共病特征。

结论

该研究首次报道CYP17A1编码区变异通过干扰酶活性参与ICP发病，为开发基于遗传标记的风险预测模型奠定基础。未来需通过体外酶活实验和类器官模型验证这些变异的生物学效应，并探索靶向雌激素代谢通路的干预策略。