TUT4缺失通过调控脂代谢与RAS/PPAR通路减轻辐射诱导的食管损伤的机制研究

本研究揭示了终端尿苷转移酶4（TUT4）在辐射诱导食管损伤中的保护作用机制。通过RNA-seq分析发现，TUT4?/?小鼠食管组织中53个差异表达mRNA显著富集于脂代谢、肾素-血管紧张素系统（RAS）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路，并构建了lncRNA-miR-182-mRNA竞争性内源RNA（ceRNA）调控网络，为靶向TUT4的放射性食管炎防治策略提供了新思路。

　　

辐射诱导食管损伤的临床挑战与机制空白

放疗是胸部肿瘤治疗的重要手段，但放射性食管炎发生率高达50%以上，表现为急性期的吞咽疼痛和慢性期的纤维化狭窄。尽管临床使用氨磷汀等放射防护剂，其分子机制仍不明确。终端尿苷转移酶TUT4作为RNA修饰酶，通过尿苷化调控miRNA功能，但其在食管辐射损伤中的作用尚未阐明。

TUT4缺失加剧辐射损伤的表型证据

研究团队构建TUT4^?/?小鼠模型，30Gy局部照射后观察到：

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  第7天：基因敲除组体重下降较野生型（WT）更显著

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  第14天：病理显示毛细血管充血、上皮变薄、中性粒细胞浸润加重

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  第21天：WT组出现再生修复，而敲除组持续存在肌层变性及纤维增生

  定量组织学评分证实TUT4缺失导致炎症评分升高2.3倍，提示其保护性作用。

多组学解析分子机制

RNA-seq分析鉴定出53个差异表达mRNA（30上/23下），功能富集显示：

1. 1.

   脂代谢重编程：SCD-1、ME1等脂肪酸代谢基因显著下调，与辐射后脂质过氧化损伤相关

2. 2.

   信号通路激活：

   • •

     RAS通路中CMA1、CPA3上调3.5倍

   • •

     PPAR通路中UCP-1、PEPCK表达异常

3. 3.

   ceRNA网络调控：

   • •

     lncRNA AC093850.2通过海绵吸附miR-182

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     释放的miR-182靶向抑制Zbtb16等修复基因

关键发现与转化价值

1. 1.

   通路机制：TUT4通过抑制RAS/PPAR通路过度激活，减轻辐射诱导的氧化应激和纤维化

2. 2.

   表观调控：尿苷化修饰改变miR-182稳定性，影响其靶向IL-6等炎性因子的能力

3. 3.

   治疗靶点：TRIM67（p53激活剂）和miR-182-5p被鉴定为潜在放射增敏靶点

研究局限与展望

当前研究仅使用动物模型，未来需在类器官和临床样本中验证：

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  TUT4与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的协同效应

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  脂代谢干预对放射防护的时空特异性要求

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  miR-182激动剂/拮抗剂的精准递送技术

该研究首次阐明TUT4通过"尿苷化修饰-ceRNA网络-代谢通路"三维调控机制保护食管组织，为开发靶向RNA修饰的放射防护剂奠定了理论基础。