邻苯二甲酸二丁酯通过TIMP1/PI3K/AKT信号轴促进结肠腺癌细胞生长与迁移的机制研究

为解决环境污染物邻苯二甲酸二丁酯（DBP）在结肠腺癌（COAD）中的作用机制问题，研究人员通过生物信息学分析和体外实验，发现DBP通过上调TIMP-1激活PI3K/AKT通路，显著促进COAD细胞增殖和迁移。该研究为DBP的基因毒性评估提供了理论依据，并为COAD的精准防治提供了新靶点。

　　

在工业化加速的今天，环境污染物对健康的威胁日益凸显。邻苯二甲酸二丁酯（DBP）作为一种广泛使用的塑化剂，存在于食品包装、医疗器械甚至化妆品中，但其潜在致癌性却鲜为人知。更令人担忧的是，这种化学物质会从塑料中缓慢释放，通过食物链或直接接触进入人体。与此同时，结肠腺癌（COAD）正成为全球癌症死亡的第二大杀手，每年夺去近百万生命。这两者之间是否存在隐秘联系？这正是Qiming Huang团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上发表的研究试图解答的问题。

研究人员采用多组学联合作战策略：首先通过TCGA数据库和比较毒理学数据库（CTD）筛选DBP相关差异表达基因；接着运用LASSO回归和Cox回归构建10基因预后模型；体外实验则采用CCK-8、伤口愈合和克隆形成等技术评估DBP对Caco-2和HT-29细胞的影响；最后通过siRNA敲除和动物模型验证关键靶点。

研究结果揭示了一系列重要发现：

3.1 DBP暴露对Caco-2和HT-29细胞增殖的影响

令人震惊的是，低至1 nM的DBP就能显著促进两种COAD细胞增殖，10 μM时效果达到峰值。这提示即使环境相关浓度的DBP也可能具有促癌风险。

3.2 GO和KEGG分析

508个DBP相关差异基因主要富集在PI3K/AKT通路和细胞骨架调控等与肿瘤进展密切相关的通路，为后续研究指明方向。

3.3 鉴定DBP相关结肠腺癌进展关键基因

研究团队建立的10基因预后模型（含CLDN23、FJX1等）展现出优异的预测性能，其中TIMP-1在高风险组显著上调，且与DBP浓度呈正相关。

3.4 风险模型特征

分子对接显示DBP能与TIMP-1稳定结合，暗示二者可能存在直接相互作用。

3.5 TIMP-1介导DBP诱导的癌细胞增殖

功能实验证实，敲低TIMP-1可显著抑制DBP促增殖作用，并降低PI3K/AKT磷酸化水平，首次揭示TIMP-1是DBP促癌效应的关键媒介。

3.6 TIMP-1通过PI3K/AKT信号轴调控DBP诱导的致癌效应

伤口愈合实验显示，TIMP-1敲除完全逆转了DBP的促迁移作用，Western blot进一步证实TIMP-1通过调控PI3K/AKT通路驱动肿瘤恶性进展。

3.7 DBP对体内肿瘤生长的影响

动物实验完美复现体外结果：DBP处理组肿瘤体积显著增大，而TIMP-1敲除则有效抑制了这一效应。

这项研究首次系统阐明了DBP通过TIMP-1/PI3K/AKT轴促进COAD进展的分子机制。特别值得注意的是，研究揭示的环境相关浓度（nM级）DBP即具有促癌活性，这对制定更严格的DBP暴露限值具有重要指导意义。从转化医学角度看，TIMP-1不仅是预后标志物，更是潜在治疗靶点，为COAD的精准干预提供了新思路。尽管研究存在样本异质性等局限，但其创新性地将环境毒理学与肿瘤生物学交叉融合，为理解"环境-基因-肿瘤"的复杂互作提供了典范。随着对DBP等环境污染物致癌机制认识的深入，未来或可开发针对特定暴露人群的个性化预防策略，真正实现从源头降低肿瘤负担的公共卫生目标。