胰腺癌治疗新突破：基于TGF?R1靶点的预后标志物发现与计算机辅助抑制剂设计

这篇研究通过整合转录组学与计算生物学方法，鉴定了胰腺癌关键预后基因（AHNAK2/TSC2/LAMC2等），并针对TGF-?信号通路核心靶点TGF?R1（ALK5）进行虚拟药物筛选。研究发现化合物6-8较现有抑制剂Galunisertib/Vactosertib具有更低自由能（ΔG），通过分子动力学模拟（MD）和伞状采样（US）揭示了ASP351等关键残基的稳定作用，为克服胰腺癌治疗耐药性提供新策略。

　　

亮点聚焦

数据获取与基因表达分析

胰腺癌基因表达数据集（GSE141873等8个GEO数据库样本）通过R语言"GEOquery"工具包获取，筛选标准为p值≤0.05且错误发现率（FDR）显著。

差异表达基因(DEGs)分析

对8个数据集进行元分析发现，初始±1倍变化阈值下鉴定出43,214个上调基因（后续通过更严格标准精筛）。关键基因AHNAK2、TSC2等显示出与患者生存率显著相关性。

讨论

胰腺癌5年生存率不足10%，SMAD4基因突变（55%病例）与放疗抵抗密切相关。本研究通过机器学习递归特征消除(RFE)技术锁定关键基因，并证实TGF?R1抑制剂可突破现有药物Galunisertib的心脏毒性等局限。

结论

综合计算生物学与实验验证，我们不仅发现AHNAK2等新型预后标志物，更通过分子动力学(MD)模拟揭示化合物6-8与TGF?R1结合时ASP351等残基的动态相互作用，其结合自由能(ΔG)优于临床基准抑制剂，为靶向TGF-?通路提供优化方案。