CNO通过钙库和谷氨酸信号通路在非DREADD脑片中诱导非特异性Ca2+响应的机制研究

（编辑推荐）本研究首次揭示DREADD激动剂CNO和DCZ在非DREADD表达的蓝斑核神经元和星形胶质细胞中，通过内质网钙库（Ca2+ store）和离子型谷氨酸受体（iGluR）依赖途径引发基础Ca2+水平升高的脱靶效应，IP3R2基因敲除实验证实星形胶质细胞特异性响应机制，为化学遗传学工具（chemogenetics）的精准应用提供重要警示。

　　

Highlight

本研究通过成年小鼠脑片Ca²⁺成像技术，首次报道DREADD激动剂CNO和DCZ在非DREADD表达的神经元和星形胶质细胞中引发基础Ca²⁺水平升高。关键发现包括：

1）CNO通过内质网钙库（Ca²⁺ store）依赖性途径升高Ca²⁺；

2）谷氨酸信号在CNO诱导的Ca²⁺升高过程中起核心作用；

3）IP3R2基因敲除小鼠实验证实星形胶质细胞特异性响应机制。

Discussion

本研究通过结合病毒注射、免疫染色和Ca²⁺成像技术，系统阐释了CNO和DCZ在蓝斑核（LC）脑片中的脱靶效应机制。特别值得注意的是：

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  CNO直接增强突触前自发谷氨酸释放频率

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  离子型谷氨酸受体（iGluR）参与神经元和星形胶质细胞的Ca²⁺响应

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  IP3R2缺失选择性消除星形胶质细胞响应，提示细胞类型特异性调控路径

Conclusions

综合脑片成像和体内病毒感染实验结果，本研究为CNO通过钙库和谷氨酸信号通路引发非特异性Ca²⁺响应的脱靶效应提供了直接证据。DCZ也呈现剂量依赖性Ca²⁺升高作用。这些发现对化学遗传学工具（chemogenetics）的应用规范和机制研究具有重要指导意义。