综述：结缔组织病相关间质性肺疾病的动物模型：现状与未来方向

这篇综述系统梳理了结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）动物模型的构建策略与应用局限，重点探讨了博来霉素（BLM）模型在系统性硬化症（SSc-ILD）研究中的适用性缺陷，并提出CRISPR/Cas9基因编辑、人源化小鼠和肺类器官（LOs）等新兴技术将推动下一代疾病特异性模型的开发。

　　

引言

间质性肺病（ILD）作为结缔组织病（CTD）最致命的并发症之一，在系统性硬化症（SSc）、类风湿性关节炎（RA）等疾病中发生率高达47%和11%，使患者生存期缩短1.7倍。尽管现有治疗指南借鉴了SSc经验，但约20%患者仍因CTD-ILD亚型特异性机制不明而疗效不佳。

研究挑战与模型缺陷

CTD-ILD的异质性体现在两方面：SSc-ILD以TGF-β/ECM纤维化为主导，而RA-ILD则呈现CCL2/CCR2介导的淋巴细胞浸润。传统博来霉素（BLM）模型虽能模拟SSc-ILD的双相病理（I型干扰素炎症→TGF-β纤维化），但无法复现抗合成酶综合征（ASS）特有的抗Jo-1抗体特征。转基因小鼠如Tsk-1虽能自发肺纤维化，却缺乏人类HLA-DR4等免疫遗传背景。

新兴技术突破

CRISPR/Cas9技术通过编辑TNF-α^-/-或IL-6_R基因可构建免疫精准模型；人源化小鼠移植患者PBMC后能重现SSc-ILD的CD4⁺ T细胞极化；而三维培养的肺类器官（LOs）在微流控芯片中可模拟IIM-ILD的肌炎-肺轴互作。值得注意的是，器官芯片（LOC）通过机械拉伸装置成功再现了RA-ILD关节-肺器官对话。

未来方向

建立MCTD-ILD模型需整合U1-RNP抗体过表达与肺动脉高压表型；针对干燥综合征（SS-ILD）则需聚焦AQP5基因编辑的腺泡损伤模型。研究者强调应避免"通用模型"陷阱，例如使用ILD-IPF共享靶点（如αvβ6整合素）时需进行亚型验证。

结论

当前模型在治疗评估中存在明显局限：抗纤维化药物尼达尼布在BLM模型中效果显著，但临床对ASS-ILD有效率不足35%。通过整合多组学分析和类器官药物筛选平台，有望实现从"一药通用"到精准治疗的跨越。