综述：探索铁死亡在食管癌中的作用：机制与治疗意义

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）在食管癌（EC）中的分子机制与治疗潜力。文章聚焦铁死亡的关键调控因子GPX4、NRF2和SLC7A11等靶点，揭示了其在肿瘤微环境（TME）重塑、代谢重编程及联合放化疗/免疫治疗中的协同作用，为克服EC治疗耐药性提供了新策略。

　　

铁死亡：从基础机制到癌症治疗新靶点

铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，其核心特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭、GPX4活性抑制以及活性氧（ROS）累积。这种独特的死亡模式与凋亡、坏死等传统途径截然不同，为肿瘤治疗提供了全新视角。

铁死亡的分子调控网络

铁代谢失衡是铁死亡的关键触发因素。转铁蛋白受体（TFRC）介导的铁摄取、铁蛋白自噬以及铁转运蛋白（SLC40A1）共同调控细胞内游离铁池（LIP）水平。当铁超载时，通过芬顿反应催化脂质过氧化物（LOOH）转化为毒性自由基，导致细胞膜破裂。

抗氧化系统是抵抗铁死亡的重要屏障。GPX4依赖的谷胱甘肽通路通过还原脂质过氧化物维持细胞稳态，而FSP1-CoQ₁₀和GCH1-BH₄通路则构成GPX4非依赖性的“备份防御”。值得注意的是，NRF2作为氧化应激的核心转录因子，通过调控SLC7A11、HO-1等靶基因双向调节铁死亡敏感性。

食管癌中的铁死亡景观

食管鳞癌（ESCC）和腺癌（EAC）均表现出显著的铁死亡相关基因（FRG）表达异常。临床数据显示，GPX4高表达与EC不良预后相关，而抑制GPX4可通过RSL3、erastin等诱导剂显著增强癌细胞对放化疗的敏感性。

肿瘤微环境中的免疫细胞与铁死亡存在复杂互作：CD8⁺T细胞通过分泌IFN-γ抑制SLC7A11，促进肿瘤细胞铁死亡；而TAM（肿瘤相关巨噬细胞）极化状态直接影响其对铁死亡的抵抗能力。代谢重编程同样关键——缺氧诱导因子HIF-1α通过上调LDH和SLC7A11促进EC细胞耐药，而靶向SCD1可逆转这一过程。

治疗策略与临床转化

联合治疗展现出巨大潜力：

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  靶向干预：奥利迪宁（oridonin）通过γ-谷氨酰循环诱导铁死亡；布鲁萨托（brusatol）抑制NRF2通路增强顺铂疗效

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  免疫协同：PD-1抑制剂与铁死亡诱导剂联用可激活免疫原性细胞死亡（ICD）

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  纳米技术：基于CeO₂纳米颗粒的递送系统可精准调控铁死亡阈值

预后模型研究筛选出ALOX12、SLC38A1等关键FRG，其表达谱可预测EC患者免疫治疗响应。未来需进一步探索组织特异性递送系统和生物标志物优化，以实现铁死亡疗法的精准临床应用。