PKM2通过ANGPT2调控内皮细胞血管生成的新机制及其在肿瘤治疗中的潜在价值

本研究针对血管生成异常相关疾病（如肿瘤、肺动脉高压等）的治疗难题，揭示了糖酵解关键酶PKM2通过转录调控ANGPT2促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成的新机制。团队通过基因敲除/过表达实验证实PKM2-ANGPT2轴可独立于VEGF通路激活HIF-1α/STAT3/NF-κB信号，为抗血管治疗耐药性提供了新的靶向策略。

　　

血管生成是肿瘤生长和多种疾病发展的关键环节，但现有以VEGF为靶点的抗血管疗法存在显著耐药性问题。科学家们发现，糖酵解关键酶丙酮酸激酶M2型（PKM2）在肿瘤血管异常增生中高度活跃，但其具体调控机制尚不明确。这促使Qiangqiang Ge等研究者深入探索PKM2如何通过非代谢途径影响血管生成，以寻找克服当前治疗瓶颈的新靶点。

研究团队采用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）模型，通过慢病毒介导的基因敲除和过表达技术，结合划痕实验、血管形成实验等关键技术，发现PKM2能直接结合ANGPT2基因启动子区域。该成果近期发表于《Scientific Reports》，揭示了独立于经典VEGF通路的新型调控机制。

PKM2促进血管生成

通过TCGA数据库分析发现PKM2表达与多种肿瘤血管生成通路呈矛盾相关性。实验证实PKM2敲除显著抑制HUVECs的增殖、迁移和管腔形成能力，而PKM2过表达则产生相反效果。关键血管生成因子VEGFA和ANGPT2的表达水平同步受PKM2调控。

ANGPT2是关键下游靶点

转录组分析显示ANGPT2是PKM2调控最显著的基因。染色质免疫共沉淀（ChIP）证实PKM2蛋白可直接结合ANGPT2启动子。临床数据表明，在脑瘤、肝癌和肾癌中PKM2与ANGPT2表达呈正相关。

PKM2-ANGPT2轴的作用机制

外源补充ANGPT2能逆转PKM2敲除导致的血管生成抑制，但不影响PKM2表达水平。该过程伴随HIF-1α、STAT3和NF-κB等转录因子的激活，说明这些因子可能参与PKM2-ANGPT2的信号传递。

这项研究首次系统阐明了PKM2通过直接调控ANGPT2表达来促进血管生成的分子机制。特别值得注意的是，在PKM2高表达的肿瘤中，单独抑制VEGF效果有限，而双靶点抑制PKM2-ANGPT2可能成为突破治疗耐药的新策略。研究还提示，针对PKM2的药物开发需谨慎评估其对血管屏障功能和心脏再生的潜在影响。这些发现为肿瘤、肺动脉高压等血管增生性疾病的精准治疗提供了重要理论依据。