缺氧通过调控SHP2/SYK激活平衡抑制TAMs中Siglec-5信号通路促进肝癌进展的机制研究

本研究针对肝癌免疫微环境中Siglec-5信号通路的调控机制展开探索。研究人员通过构建缺氧模型，发现缺氧通过ROS-HSF1/HSP70轴上调Siglec-5表达，进而激活SHP2并抑制SYK磷酸化，驱动TAMs向M2型极化，最终促进肝癌细胞增殖、迁移和成瘤能力。该研究为肝癌免疫治疗提供了新靶点Siglec-5/SHP2/SYK轴，具有重要转化价值。

　　

肝癌作为全球高发恶性肿瘤，其复杂的肿瘤微环境一直是治疗突破的关键瓶颈。在缺氧的肿瘤核心区域，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化状态直接影响疾病进展，但调控这种极化的分子开关尚未明确。近期发表在《Scientific Reports》的研究首次揭示，唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-5(Siglec-5)在缺氧条件下通过颠覆SHP2/SYK激酶-磷酸酶的平衡，重塑了肝癌免疫微环境的生态格局。

研究团队采用生物信息学筛选结合实验验证的策略，通过TCGA数据库分析发现Siglec-5在肝癌组织显著高表达且与氧化应激通路密切关联。实验部分运用THP-1与HepG2细胞共培养模型，结合缺氧处理(1% O₂)、过氧化氢(H₂O₂)诱导氧化应激、以及SHP2抑制剂NSC87877和SYK抑制剂R406干预，通过Western blot、ELISA、CCK-8、Transwell等技术系统解析了信号通路机制，并通过裸鼠皮下成瘤实验验证表型。

KEGG通路分析

生物信息学显示Siglec-5与氧化应激通路显著相关，ROS通过HSF1/HSP70轴正调控Siglec-5表达，同时激活SYK并抑制SHP2，形成级联调控网络。

缺氧通过氧化应激促进Siglec-5表达

实验证实缺氧组(1% O₂)和H₂O₂处理组Siglec-5蛋白表达较常氧组升高2.3倍，伴随SYK磷酸化(P-SYK)增强和SHP2磷酸化(P-SHP2)抑制，免疫荧光显示Siglec-5与P-SHP2存在空间互斥分布。

Siglec-5调控SHP2/SYK平衡

过表达Siglec-5使P-SHP2和M2标志物精氨酸酶-1(Arg-1)分别升高1.8倍和2.1倍，而P-SYK和促炎因子IL-1β/TNFα下降60%；加入SHP2抑制剂后该效应被逆转，证实Siglec-5通过SHP2抑制SYK活性。

对肝癌细胞恶性行为的影响

Siglec-5过表达使HepG2细胞增殖(OD值增加1.5倍)和迁移(Transwell细胞数增加2.2倍)能力显著增强，裸鼠成瘤体积增大3.1倍；而敲低Siglec-5联合SYK抑制剂可部分逆转这些效应。

该研究创新性揭示缺氧微环境通过"ROS-HSF1/HSP70-Siglec-5-SHP2/SYK"级联反应，促使TAMs向M2型极化并促进肝癌进展的分子机制。特别值得注意的是，Siglec-5与配对抗原Siglec-14的基因转换现象，暗示这对受体可能构成免疫调节的"阴阳平衡"。从转化医学角度看，靶向Siglec-5/SHP2轴可重塑肿瘤免疫微环境，为克服肝癌免疫治疗耐药提供新思路。研究采用的"生物信息预测-体外验证-动物模型"全链条证据体系，也为肿瘤微环境研究提供了方法论参考。