综述：脱氧雪腐镰刀菌烯醇通过Hippo通路调控肠道及干细胞再生与临床干预策略

【编辑推荐】本综述系统阐述环境污染物脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）如何通过Hippo-YAP/TAZ信号通路干扰肠道干细胞（ISCs）稳态与再生，揭示其诱发肠屏障损伤和炎症的分子机制，并提出靶向Hippo通路的小分子抑制剂等临床干预策略，为DON相关肠道损伤治疗提供新视角。

　　

引言

脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）是镰刀菌产生的霉菌毒素，广泛污染谷物。作为胃肠道主要靶器官，DON暴露会导致肠屏障破坏、炎症及肠道干细胞损伤。近年研究发现，Hippo通路核心效应分子YAP/TAZ在调控ISCs增殖分化中起关键作用，而DON通过氧化应激干扰该通路磷酸化过程，导致YAP/TAZ异常核积聚，进而影响肠道再生能力。

污染来源与致病机制

DON主要污染小麦、玉米等主食作物，其产生与田间温湿度密切相关。动物实验显示，DON通过诱导活性氧（ROS）爆发，直接抑制Hippo通路激酶MST1/2和LATS1/2的磷酸化，破坏YAP/TAZ在胞浆的滞留，促使这些转录共激活因子入核并启动促增殖基因表达。这种异常激活在急性暴露时表现为肠隐窝细胞过度增殖，长期则可能导致细胞衰老甚至癌变。

Hippo通路调控网络

该通路核心级联反应包括：

• •

  上游激酶MST1/2磷酸化LATS1/2

• •

  LATS1/2介导YAP/TAZ的Ser¹²⁷位点磷酸化

• •

  磷酸化YAP/TAZ被14-3-3蛋白捕获滞留胞浆

  DON通过破坏这一精密调控网络，导致未磷酸化的YAP/TAZ在核内累积，激活CTGF、CYR61等靶基因，打破干细胞自我更新与分化的平衡。

临床干预新策略

针对DON毒性，目前研发方向聚焦于：

1. 1.

   直接抑制剂：如维替泊芬（verteporfin）通过破坏YAP-TEAD相互作用阻断转录活性

2. 2.

   通路调节剂：激活LATS1/2的小分子化合物可恢复YAP/TAZ正常定位

3. 3.

   营养干预：抗氧化剂NAC可缓解DON诱导的氧化应激

   动物模型显示，联合使用YAP抑制剂与肠黏膜保护剂能显著改善DON引起的绒毛萎缩。

未来挑战

尽管取得进展，仍有关键问题待解：DON浓度与Hippo通路响应的剂量效应关系、YAP/TAZ在肠上皮不同细胞亚群的差异调控，以及长期低剂量暴露的累积效应。建立标准化肠类器官模型将有助于精准评估干预策略。

结语

阐明DON-Hippo-YAP/TAZ轴的作用机制，不仅为霉菌毒素毒性研究提供新范式，更为开发靶向肠道再生的治疗策略奠定理论基础。未来需跨学科合作推动转化应用，从分子机制到田间防控形成完整解决方案。