高尿酸血症通过SMS2依赖性内质网应激反应损害内皮功能的机制研究

本研究揭示了高尿酸血症(Hyperuricemia)通过鞘磷脂合成酶2(SMS2)激活内质网(ER)应激反应导致内皮功能障碍的新机制。实验证实尿酸(IC50≈9?mg/dL)可浓度依赖性上调SMS2表达，通过ER应激标志物升高和钙稳态破坏损害内皮细胞迁移、血管生成能力(p<0.01)，而SMS2敲除和ER应激抑制剂4-PBA可显著逆转这些损伤。该发现为高尿酸相关血管并发症提供了潜在治疗靶点。

　　

Highlight

高尿酸通过SMS2依赖性内质网应激激活损害内皮功能

细胞培养与实验处理

我们从美国模式培养物集存库(ATCC)获取人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，使用含10%胎牛血清(FBS)的DMEM培养基培养。细胞在37℃、5% CO₂的湿润环境中培养至80-90%融合度，仅选用第3-6代细胞进行实验。所有处理前均进行6小时血清饥饿实现细胞周期同步。

尿酸呈现浓度依赖性细胞毒性并上调SMS2表达

为建立尿酸诱导的内皮功能障碍模型，我们首先检测了尿酸对HUVEC活性的影响。使用0-15?mg/dL浓度梯度处理48小时后，CCK-8实验显示尿酸以浓度依赖性方式抑制细胞活力，半数抑制浓度(IC₅₀)约为9?mg/dL（图1A）。基于此，我们选择该浓度进行后续实验，发现尿酸显著上调SMS2表达水平(p<0.01)。

讨论

本研究首次阐明尿酸通过SMS2-ER应激轴损害内皮功能的分子机制。高尿酸血症不仅是痛风的风险因素，更与心血管疾病密切相关。值得注意的是，SMS2敲除和ER应激抑制剂4-苯基丁酸(4-PBA)能有效恢复细胞迁移和血管形成能力，这为开发靶向干预策略提供了理论依据。

结论

我们证实SMS2是尿酸诱导ER应激导致HUVEC功能障碍的关键介质。但研究存在局限：尚未探索高尿酸血症中其他影响内皮细胞的调控机制，也未涉及SMS2可能通过鞘脂代谢或膜微结构域等途径的调控作用。这些将是未来研究的重要方向。