细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂Abemaciclib诱发炎症介导的皮肤毒性机制研究

本文揭示了CDK4/6抑制剂Abemaciclib在人类角质形成细胞（HaCaT）中诱发皮肤毒性的分子机制。研究发现0.1μM低浓度Abemaciclib即可通过氧化应激（ROS）和炎症因子（MCP-1/IL-6/IL-8/TNF-α）途径诱导细胞凋亡，而高浓度（1-10μM）反而呈现效应减弱现象，为临床用药安全提供了重要实验依据。

　　

Highlight

本研究聚焦CDK4/6抑制剂Abemaciclib引发的皮肤不良反应机制，通过人类角质形成细胞模型揭示了其独特的"低浓度高效应"毒性特征。

INTRODUCTION

蛋白激酶抑制剂通过阻断肿瘤生长相关信号通路、干扰细胞周期调控和诱导癌细胞死亡，已成为癌症靶向治疗的重要武器（Cheng and Force, 2010）。目前FDA已批准约80种小分子激酶抑制剂（FDA, 2017）。作为第二代细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，Abemaciclib虽在晚期乳腺癌治疗中表现突出，但其引发的皮肤不良反应机制尚不明确。

Chemicals and reagents

实验采用Selleckhem公司Abemaciclib原药，细胞培养试剂购自Diagnovum，活性氧（ROS）检测使用H₂DCFDA探针（Sigma Aldrich），炎症因子检测采用BioLegend公司的LEGENDplex多重检测试剂盒。

RESULTS

细胞毒性实验显示Abemaciclib呈浓度依赖性抑制HaCaT细胞活力，MTT和LDH法测得IC₅₀分别为24.18μM和30.87μM（图1）。有趣的是，0.1μM低浓度即显著诱导ROS生成（1.82倍，p<0.05）和脂质过氧化产物MDA积累，而高浓度组（1-10μM）效应反而减弱。炎症因子检测发现MCP-1、IL-6和IL-8在0.1μM时分泌达峰，TNF-α则在5μM出现特异性升高。

DISCUSSION

与临床报道的脱发、瘙痒等不良反应相符（FDA, 2023），本研究首次证实Abemaciclib通过"氧化应激-炎症"级联反应诱发角质细胞损伤。特别值得注意的是其独特的双相效应：低浓度（0.1μM）时炎症反应最显著，而治疗浓度（1-10μM）反而呈现适应性反应，这为临床剂量优化提供了重要线索。

Author contributions

所有作者均符合学术署名标准，Tü??e Boran负责课题设计与资金获取，Mahmoud Abudayyak和Gül ?zhan主导论文撰写，?zce Pala ?aml?完成实验验证。

Declaration of Competing Interest

研究者声明TUBITAK（SBAG-223S827）基金资助，无其他利益冲突。