DDX3-DRP1介导的线粒体可塑性：揭示转移性乳腺癌细胞脂肪酸氧化的代谢弱点

为解决转移性乳腺癌细胞如何通过代谢重编程适应转移微环境的关键问题，台北医学大学团队开展了DDX3-DRP1轴调控线粒体动态与脂肪酸氧化(FAO)的机制研究。研究发现DDX3通过招募CDK1磷酸化DRP1S616位点，促进线粒体分裂并增强FAO代谢，从而维持转移性乳腺癌细胞的干性特征和侵袭能力。该研究为靶向癌症代谢脆弱性提供了新策略，发表于《Redox Biology》。

　　

乳腺癌转移仍是临床治疗的主要挑战，其核心在于癌细胞如何通过代谢适应性在恶劣微环境中存活。近年研究发现，线粒体动态变化（分裂与融合）与肿瘤代谢可塑性密切相关，但具体分子机制尚未阐明。尤其值得注意的是，转移灶常呈现富含脂质的微环境，而癌细胞对脂肪酸氧化(FAO)的依赖性是否与线粒体形态重塑相关，成为亟待解决的科学问题。

台北医学大学团队在《Redox Biology》发表的研究，首次揭示了RNA解旋酶DDX3通过调控线粒体分裂蛋白DRP1的磷酸化，驱动乳腺癌细胞代谢转向FAO的关键机制。研究人员发现，转移性乳腺癌细胞(4T1-LM)相较于原代肿瘤细胞(4T1-PT)表现出显著的线粒体碎片化和FAO活性增强。通过脂质组学分析，证实转移细胞中磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)等线粒体膜脂含量显著升高，同时伴随DRP1第616位丝氨酸磷酸化(pDRP1^S616)水平增加。

关键技术方法包括：建立高转移性4T1-LM小鼠模型；采用Seahorse能量代谢分析系统检测氧消耗率(OCR)；通过免疫共沉淀(Co-IP)结合质谱(LC-MS/MS)鉴定DDX3互作蛋白；利用全息断层扫描和透射电镜(TEM)观察线粒体-脂滴共定位；使用组织微阵列(TMA)分析临床样本中DDX3与pDRP1^S616的关联性。

主要研究结果：

1. 1.

   代谢特征分析：转移细胞对FAO抑制剂Etomoxir高度敏感，抑制FAO导致线粒体活性氧(ROS)爆发和凋亡增加，提示FAO是转移细胞的代谢弱点。

2. 2.

   线粒体动态调控：PA/OA刺激诱导DDX3向线粒体转位，通过CDK1介导DRP1^S616磷酸化，促进线粒体分裂并增强脂滴-线粒体共定位，该过程在DDX3敲除细胞中被阻断。

3. 3.

   分子机制解析：DDX3作为支架蛋白，促进CDK1与DRP1的相互作用，形成"DDX3-CDK1-DRP1"功能模块。临床样本显示DDX3与pDRP1^S616表达呈正相关。

4. 4.

   功能验证：在TNBC细胞中，DRP1^S616D（磷酸化模拟突变）可逆转DDX3缺失导致的肿瘤球形成缺陷，证实该通路对维持癌症干细胞特性的必要性。

研究意义：

该研究阐明了DDX3通过非经典功能（非依赖RNA解旋活性）调控线粒体可塑性的新机制，将代谢适应与细胞器形态重塑相联系。临床相关性分析显示，DDX3-pDRP1^S616轴在淋巴结转移灶中显著激活，为开发靶向FAO代谢的联合疗法提供了理论依据。值得注意的是，抑制DDX3可使转移细胞对脂毒性敏感，这种"合成致死"效应具有重要转化价值。未来针对DDX3-DRP1-CDK1轴的小分子抑制剂，或将成为遏制乳腺癌转移的新策略。