靶向7-酮胆固醇诱导的氧化应激与炎症：天然植物甾体古古尔甾酮作为新型血管保护剂的机制与前景

这篇综述聚焦动脉粥样硬化关键毒性因子7-酮胆固醇（7-KC）的致病机制，提出印度传统药材Commiphora mukul提取物古古尔甾酮（GGS）通过抑制NF-κB核转位、降低活性氧（ROS）、调节法尼醇X受体（FXR）等多靶点作用，对抗7-KC诱发的内皮损伤和线粒体功能障碍，为天然产物干预氧化固醇相关心血管疾病提供新思路。

　　

研究亮点

7-酮胆固醇（7-KC）作为氧化低密度脂蛋白（LDL）中的主要氧化固醇，通过氧化应激、核因子κB（NF-κB）激活和线粒体功能障碍等机制在动脉粥样硬化中发挥核心作用。古古尔甾酮（GGS）是从Commiphora mukul提取的生物活性甾体，具有抗氧化、抗炎和法尼醇X受体（FXR）拮抗特性。本研究揭示了GGS通过抑制NF-κB核转位、减少活性氧（ROS）生成及调控细胞凋亡，从而抵消7-KC诱导的内皮损伤。这些多模态效应表明GGS是一种极具前景的天然血管保护剂。基于系统药理学的方法可能进一步明确其在氧化固醇驱动的心血管疾病中的治疗价值。

氧化固醇在动脉粥样硬化中的作用：7-酮胆固醇的核心地位

氧化固醇，尤其是7-酮胆固醇（7-KC），已成为动脉粥样硬化发病机制中的关键角色。其促氧化、促炎和细胞毒性特性与内皮功能障碍、泡沫细胞形成和斑块不稳定等动脉粥样硬化血管疾病的标志性特征密切相关。鉴于这些有害效应，探索能够抵消7-KC影响的生物活性化合物具有重要的治疗意义。

古古尔甾酮：具有治疗潜力的天然植物甾体

植物来源的生物活性化合物因其通过天然饮食干预降低胆固醇的特性而备受关注。这些植物化学物质可调节脂质代谢、减少低密度脂蛋白（LDL）氧化，并在避免合成药物副作用的同时改善心血管健康。在众多天然植物化学物质中，古古尔甾酮——一种从Commiphora mukul树脂中提取的植物甾体，因其历史悠久的传统应用和现代药理活性而受到广泛研究。

7-酮胆固醇在血管细胞中的病理生理影响

7-KC是胆固醇的非酶氧化产物，在氧化LDL颗粒和动脉粥样硬化斑块中高度富集。它对内皮细胞、血管平滑肌细胞（VSMCs）和巨噬细胞具有细胞毒性和促凋亡作用。在功能上，7-KC通过产生活性氧（ROS）诱导氧化应激，破坏线粒体功能，并激活核因子κB（NF-κB）等炎症通路。

古古尔甾酮的药理学特征

古古尔甾酮（GGS）是一种植物来源的甾体酮，其结构基于孕烷骨架，具有四环环戊烷并多氢菲核心。它主要以E型和Z型异构体存在，两者均影响其受体结合和生物活性。最值得注意的是，它作为法尼醇X受体（FXR）的拮抗剂，通过抑制FXR增强胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，促进胆固醇向胆汁酸的转化。

机制交叉点：古古尔甾酮对抗7-KC诱导的毒性

7-KC的病理效应主要通过NF-κB激活、氧化性线粒体损伤和脂质代谢紊乱介导，这些机制共同导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化形成。古古尔甾酮作为一种植物甾体，能够在多个关键机制节点进行干预。特别是，它通过阻止IκBα降解抑制NF-κB信号传导，从而阻断NF-κB核转位并减弱7-KC诱导的炎症反应。

靶向氧化固醇毒性：古古尔甾酮作为新型药理学先导化合物

当前动脉粥样硬化治疗的主要目标是使用他汀类药物或PCSK9抑制剂降低血浆胆固醇。然而，这些药物并未直接解决由氧化固醇（尤其是7-KC）引发的氧化和炎症损伤。7-KC作为胆固醇氧化的细胞毒性副产物，在动脉粥样硬化斑块中积累，促进内皮功能障碍、泡沫细胞形成、线粒体损伤和NF-κB介导的炎症反应，从而加剧斑块不稳定性。古古尔甾酮通过其多靶点作用机制，有望填补这一治疗空白。

结论与未来展望

目前对7-KC在动脉粥样硬化中关键作用的理解，结合古古尔甾酮的多靶点药理学特性，开辟了新的治疗途径。虽然他汀类药物专注于降低胆固醇，但古古尔甾酮可能直接对抗氧化固醇诱导的氧化损伤，提供补充性保护。我们呼吁心血管和天然产物研究界通过严格的临床前和计算研究，深入探索这一具有前景的相互作用。