血浆小细胞外囊泡多组学解析HPV阳性宫颈癌演进机制及IFITM2诊断价值

宫颈癌(CC)的HPV感染演进机制尚不明确，尤其缺乏小细胞外囊泡(sEVs)的动态研究。山东第二医科大学团队通过血浆sEVs蛋白质组(n=5/5/9)和转录组(n=3/3/4)分析，揭示HPV阳性个体(HPVP-sEVs)的促炎抗病毒特征向宫颈癌患者(HPVC-sEVs)的免疫抑制转变，发现IFITM2在HPVP-sEVs中特异性高表达，其mRNA和蛋白水平对HPV相关癌变具有优异诊断效能(AUC=0.833/0.822)，为CC早期诊断提供新型非侵入性标志物。

　　

宫颈癌是全球女性第四大恶性肿瘤，其中高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染是主要诱因。但令人困惑的是，仅少数HPV感染者会进展为宫颈癌，这提示病毒与宿主的复杂互作中存在关键分子事件尚未被揭示。近年来，直径30-150纳米的小细胞外囊泡(small extracellular vesicles, sEVs)因其携带蛋白质、核酸等生物活性物质参与细胞间通讯的特性，成为肿瘤微环境研究的新焦点。然而，从HPV感染到癌变的动态过程中，血浆来源sEVs的分子特征如何演变？能否挖掘出用于早期诊断的生物标志物？这些问题亟待解答。

山东第二医科大学Wenjing Yan领衔的研究团队在《Journal of Proteome Research》发表重要成果，通过整合蛋白质组学和转录组学技术，首次绘制了HPV阴性健康人(HPVN-sEVs)、HPV阳性感染者(HPVP-sEVs)和HPV阳性宫颈癌患者(HPVC-sEVs)血浆sEVs的多组学图谱。研究采用超速离心法分离血浆sEVs，通过透射电镜、纳米颗粒追踪分析和Western blot进行表征验证。蛋白质组学分析每组5/5/9例样本，转录组学分析3/3/4例样本，运用ELISA、qPCR和流式细胞术等功能实验验证关键发现。

HPVP-sEVs呈现显著抗病毒特征

研究发现HPV感染早期阶段，HPVP-sEVs显著富集干扰素诱导跨膜蛋白2(IFITM2)等抗病毒分子，其mRNA水平较HPVN-sEVs提升3.2倍(P<0.001)，蛋白水平亦显著高于HPVC-sEVs(P=0.014)。这提示宿主通过sEVs递送抗病毒效应分子可能是清除HPV的重要机制。

癌变过程中免疫调控的动态转变

多组学分析揭示HPVP-sEVs具有促炎特征，而HPVC-sEVs则转向免疫抑制状态。功能实验显示两类sEVs均能抑制M2型巨噬细胞极化，但HPVC-sEVs额外表现出降低IL-6分泌的能力(较HPVN-sEVs降低43%，P=0.005；较HPVP-sEVs降低31%，P=0.015)，这种免疫抑制微环境可能助长HPV持续感染。

IFITM2的诊断突破

研究首次发现sEVs携带的IFITM2 mRNA和蛋白对HPV相关癌变具有区分价值：受试者工作特征曲线显示，IFITM2 mRNA诊断HPVP与HPVC的曲线下面积(AUC)达0.833，优于临床常用标志物CA-125(AUC=0.712)；其蛋白水平的诊断效能同样突出(AUC=0.822)。

这项研究不仅阐明sEVs在HPV致癌过程中的动态调控作用，更开创性地提出基于血浆sEVs分子特征的宫颈癌诊断新策略。特别是IFITM2作为"感染期高表达-癌变期下调"的分子开关，其双模态检测为临床区分HPV持续感染与恶性转化提供了重要工具。该成果为理解病毒相关肿瘤的免疫逃逸机制及开发液体活检技术奠定了理论基础。