MRPL12 K163位点乙酰化通过驱动线粒体代谢重编程抑制肾透明细胞癌的机制研究

本研究聚焦肾透明细胞癌(ccRCC)代谢异常的关键调控机制，发现线粒体核糖体蛋白L12(MRPL12)的K163位点乙酰化通过增强与线粒体RNA聚合酶(POLRMT)的互作，促进线粒体生物合成并抑制糖酵解，从而抑制肿瘤进展。研究人员揭示TIP60/SIRT5调控的乙酰化修饰网络可作为ccRCC治疗新靶点，为代谢干预策略提供理论依据。

　　

肾细胞癌(RCC)作为泌尿系统常见恶性肿瘤，其中透明细胞亚型(ccRCC)占比高达75%。尽管手术和靶向治疗取得进展，但耐药性和复发仍是临床难题。研究表明ccRCC具有显著的瓦氏效应(Warburg effect)——即即便在氧气充足条件下，肿瘤细胞仍优先选择糖酵解供能。这种代谢异常与线粒体功能障碍密切相关，然而其深层调控机制尚未阐明。线粒体核糖体蛋白L12(MRPL12)作为线粒体转录调控的关键因子，在糖尿病肾病、肝癌等多种疾病中已被证实参与代谢调控，但其在ccRCC中的作用及翻译后修饰机制仍属空白。

为探索这一科学问题，Xingzhao Ji等团队在《Cell Death and Disease》发表研究，首次揭示MRPL12第163位赖氨酸(K163)乙酰化修饰通过重塑线粒体代谢网络抑制ccRCC进展的分子机制。研究采用临床样本队列(81对癌与癌旁组织)、免疫组化评分系统、基因编辑细胞模型(包括K163Q乙酰化模拟突变体和K163R去乙酰化突变体)、裸鼠移植瘤实验等关键技术，结合Seahorse能量代谢分析、线粒体DNA拷贝数检测、Duolink邻近连接等技术，系统解析了MRPL12乙酰化修饰的生物学功能。

MRPL12在K163位点发生乙酰化修饰

通过质谱数据库预测结合点突变实验，发现MRPL12在K163位点存在高度保守的乙酰化修饰。特异性抗体验证显示ccRCC组织中该位点乙酰化水平显著低于癌旁组织，且低乙酰化患者预后更差。

MRPL12 K163乙酰化抑制肿瘤恶性表型

K163Q乙酰化模拟突变使ccRCC细胞增殖、迁移能力下降，裸鼠成瘤体积缩小50%；而K163R突变则促进肿瘤进展。免疫组化显示乙酰化组Ki-67阳性率显著降低。

代谢重编程机制解析

乙酰化增强MRPL12与POLRMT结合，促进线粒体DNA编码的呼吸链复合体亚基(ND1/ND5/MTCO2等)表达，使OCR(氧耗速率)提升2.1倍，同时抑制糖酵解关键指标ECAR(细胞外酸化率)和乳酸产量。使用糖酵解抑制剂2-DG可逆转K163R突变的促癌效应。

乙酰化修饰的调控网络

鉴定出组蛋白乙酰转移酶TIP60促进MRPL12 K163乙酰化，而线粒体去乙酰化酶SIRT5起拮抗作用。TCGA数据分析显示TIP60低表达与ccRCC不良预后显著相关。

该研究首次建立"TIP60/SIRT5-MRPL12-POLRMT"调控轴，阐明蛋白质乙酰化修饰通过重编程能量代谢抑制肿瘤的新机制。临床意义在于：① 发现MRPL12 K163乙酰化可作为ccRCC预后标志物；② 揭示代谢干预新靶点——通过小分子调节TIP60/SIRT5活性或可恢复线粒体功能；③ 为克服现有靶向治疗耐药性提供新思路。研究创新性地将线粒体翻译机制与肿瘤代谢联系起来，为开发基于代谢修饰的联合治疗策略奠定理论基础。