综述：GLP-1和GIP：肌肉骨骼疾病的灵丹妙药？

这篇综述系统探讨了肠促胰岛素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）在肌肉骨骼疾病（MSDs）中的潜在治疗价值。文章详细阐述了GLP-1/GIP受体分布、细胞机制（涉及BMSCs、成骨细胞和破骨细胞）、信号通路（如cAMP/PKA、Wnt/β-catenin等）及其在骨质疏松、骨关节炎等疾病中的应用前景，为开发新型"魔法子弹"药物提供了理论依据。

　　

GLP-1和GIP的骨骼保护作用

The distribution of GLP-1/GIP receptors

GLP-1受体广泛分布于胰腺、肾脏、甲状腺等多个器官，在骨骼系统中主要表达于软骨细胞和滑膜组织。GIP受体则在成骨细胞、破骨细胞和骨髓间充质干细胞（BMSCs）中高度表达。值得注意的是，GLP-1受体在未成熟成骨细胞系中可被检测到，而在成熟成骨细胞中表达缺失，这种阶段特异性分布提示其可能参与骨形成的早期调控。

The biological role of GLP-1 and GIP

作为重要的肠促胰岛素，GLP-1和GIP通过cAMP/PKA/EPAC2通路促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP-1通过延迟胃排空、抑制胰高血糖素分泌等机制调节血糖，而GIP则在低血糖时促进胰高血糖素分泌并直接调节脂质代谢。两者均表现出多系统效应，其中骨骼保护作用尤为突出：GLP-1通过间接（促进胰岛素分泌）和直接途径影响骨代谢，而GIP则主要通过其受体直接作用于骨组织。

Cooperation between GLP-1/GIP and other endocrine factors

GLP-1/GIP与多种内分泌因子形成复杂调控网络。GLP-1可通过刺激降钙素（CT）分泌间接抑制骨吸收，而GIP则与甲状旁腺激素（PTH）形成拮抗关系——GIP促进钙沉积而PTH促进骨吸收。值得注意的是，在维生素D缺乏患者中观察到GLP-1水平降低，提示两者在骨代谢中可能存在协同作用。

Effects of GLP-1/GIP on bone tissue cells

Bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs)

GLP-1通过激活PKA/β-catenin和PKA/PI3K/AKT/GSK3β通路促进BMSCs增殖并抑制其向脂肪细胞分化。exendin-4（GLP-1RA）微球可通过上调连接蛋白43表达促进骨整合。GIP则通过cAMP通路抑制血清饥饿诱导的BMSCs凋亡，这种保护作用不依赖凋亡基因而可能与cAMP上调相关。

Osteoblasts

在未成熟成骨细胞中，GLP-1通过MAPK和Wnt/β-catenin通路促进Runx2表达，增加碱性磷酸酶（ALP）、I型胶原（COL1）等成骨标志物。exendin-4在去卵巢（OVX）大鼠中通过增加OPG/RANKL比率发挥抗骨质疏松作用。GIP则通过cAMP/PKA和cAMP/PI3K/AKT通路促进成骨细胞分化，并独特地改善胶原成熟度和交联网络——这一作用在GLP-1中未被观察到。

Osteocytes

作为埋藏在骨基质中的终末分化细胞，骨细胞通过感知机械应力参与骨重塑。高血糖可促使骨细胞分泌硬化蛋白（sclerostin）抑制Wnt信号通路，而exendin-4在T2DM大鼠模型中可降低硬化蛋白表达并增加骨密度。GIP受体在鼠类骨细胞中被证实存在，但在人类骨细胞中的分布仍需验证。

Osteoclasts

GLP-1和GIP均表现出抗骨吸收活性，但机制各异。liraglutide通过抑制NF-κB/MAPK-NFATc1通路减少破骨细胞分化标志物（TRAP、CTSK等）表达。GIP则通过双重机制发挥作用：一方面通过GIPR/cAMP/PKA通路延缓肌动蛋白环形成（从10.9小时延长至26.2小时），另一方面抑制Ca²⁺/p38/AKT信号通路阻断NFATc1核转位。值得注意的是，新型GIP/GLP-2双激动剂GL-0001意外表现出剂量依赖性破骨细胞抑制作用。

Clinical relevance of GLP-1/GIP

Fracture risk

Meta分析显示GLP-1RAs不会增加T2DM患者骨折风险，其中利拉鲁肽和利司那肽在52周治疗期内显著降低骨折发生率。在老年骨质疏松患者中观察到GLP-1水平降低，提示其可能参与骨稳态维持。

Osteoarthritis (OA)

GLP-1RAs可能通过体重减轻和直接抗炎双重机制改善OA。利拉鲁肽关节腔注射在小鼠OA模型中显示出软骨保护作用，其通过PKA/CREB信号促进M2型巨噬细胞极化，降低IL-6、TNF-α等促炎因子。

Osteoporosis

GLP-1通过促进BMSCs成骨分化、抑制破骨细胞活性维持骨形成-吸收平衡。GIP基因变异人群表现出更低骨密度和更高骨折风险，证实GIP-GIPR通路在骨质疏松中的关键作用。值得注意的是，GIP/GLP-2双激动剂在临床试验中显示出协同增效作用。

Sarcopenia

GLP-1RAs通过激活Sestrin2促进骨骼肌胰岛素敏感性和葡萄糖摄取，可能预防肌少症。相反，GIP通过促使肌肉纤维-脂肪祖细胞向脂肪细胞分化而加剧肌少症，这使得GIPR拮抗剂成为潜在治疗选择。

Prospects and outlook

新型GLP-1/GIP双激动剂tirzepatide在体重和血糖控制方面展现出优于单一GLP-1RA的效果，其骨骼保护作用值得期待。未来研究应关注：①特定人群随机对照试验；②GIP作用机制；③骨细胞中信号通路；④新型给药方式（如纳米颗粒递药系统）。通过组织工程技术构建载药支架复合物，可能进一步提升GLP-1/GIP类似物在MSDs治疗中的应用价值。