KLF11通过调控YAP1/ERK信号通路抑制M1型巨噬细胞极化缓解类风湿性关节炎

本研究针对类风湿性关节炎(RA)的发病机制，揭示了转录因子KLF11通过负调控YAP1表达抑制ERK信号通路，进而减轻M1型巨噬细胞极化对关节的破坏作用。研究人员通过临床样本分析、胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型和THP-1细胞实验，证实KLF11过表达可显著改善关节炎症状，为RA治疗提供了新靶点。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫性疾病，全球发病率高达0.5-1%，其特征性关节破坏给患者带来巨大痛苦。尽管现有治疗手段能缓解症状，但关于其分子机制的认识仍存在空白。近年来，巨噬细胞极化失衡被证实是RA进展的关键环节，其中促炎的M1型巨噬细胞通过分泌TNF-α、IL-1β等细胞因子加剧关节炎症。Krüppel样因子家族(KLF)成员在多种疾病中发挥调控作用，但KLF11在RA中的功能尚未阐明。这项发表在《Arthritis Research》的研究，首次系统揭示了KLF11-YAP1-ERK轴在RA中的保护机制。

研究采用临床样本分析、动物模型和细胞实验相结合的策略。通过GEO数据库筛选RA患者差异表达基因，收集临床滑膜组织验证；建立CIA小鼠模型进行体内功能实验；利用THP-1细胞系诱导M1型巨噬细胞开展机制研究。关键技术包括免疫荧光共定位、染色质免疫沉淀(ChIP)、双荧光素酶报告基因检测等分子生物学手段。

KLF11在RA患者和小鼠模型中表达下调

通过分析GSE55235和GSE10500数据集，发现RA患者外周血单个核细胞(PBMCs)和滑膜组织中KLF11表达显著降低。临床样本检测证实，RA患者滑膜组织KLF11 mRNA和蛋白水平均低于骨关节炎(OA)对照组。在CIA小鼠模型中同样观察到KLF11表达下调现象。

KLF11过表达改善关节炎症状

通过关节腔注射携带KLF11基因的慢病毒，显著减轻小鼠足爪肿胀程度（厚度测量降低），关节炎评分下降。组织学分析显示，KLF11过表达组滑膜增生和软骨破坏明显改善，而KLF11敲除则加重病理改变。免疫荧光显示KLF11与巨噬细胞标志物F4/80共定位，提示其直接调控巨噬细胞活性。

KLF11抑制炎症反应和M1型极化

ELISA检测显示KLF11过表达降低血清和滑膜中IL-6、IL-1β、TNF-α水平。在mRNA和蛋白水平上，M1型标志物CD86和iNOS表达受KLF11负调控。免疫荧光证实KLF11减少CD86⁺F4/80⁺和iNOS⁺F4/80⁺双阳性细胞比例。

KLF11通过YAP1调控ERK通路

JASPAR数据库预测显示KLF11可能结合YAP1启动子区，ChIP和双荧光素酶实验证实KLF11直接抑制YAP1转录。在THP-1细胞中，KLF11过表达降低YAP1表达并抑制ERK磷酸化（p-ERK/ERK比值下降）。YAP1过表达可部分逆转KLF11对M1极化和ERK通路的抑制作用。

该研究首次阐明KLF11通过转录抑制YAP1表达，进而阻断ERK信号通路激活，最终抑制M1型巨噬细胞极化的分子机制。这一发现不仅丰富了RA发病机制的理论体系，更重要的是为开发靶向KLF11-YAP1轴的新型治疗策略提供了实验依据。研究采用的临床-动物-细胞多层次验证模式，增强了结论的可靠性。值得注意的是，KLF11作为转录调控因子具有多效性，未来研究需进一步探索其在其他免疫细胞中的作用，以及与其他KLF家族成员的协同效应。该成果为RA的精准治疗开辟了新思路，具有重要的临床转化价值。