肠道共生菌Bacteroides dorei RX2020通过胆汁酸-TGR5信号轴缓解流感病毒感染的作用机制

本研究针对呼吸道病毒感染防治的迫切需求，揭示了肠道共生菌Bacteroides dorei RX2020（B. dorei）通过双重机制缓解流感病毒感染：早期通过TLR4-TRIF-IRF3通路增强I型干扰素（IFN-I）抗病毒应答；晚期通过调节胆汁酸（BA）代谢激活TGR5-cAMP-PKA信号轴，抑制NLRP3炎症小体过度活化。该研究首次阐明肠道菌源胆汁酸（如UDCA、HDCA）通过远端肺组织TGR5受体调控免疫的分子机制，为基于"肠-肺轴"的感染干预策略提供新靶点。

　　

呼吸道病毒感染一直是全球公共卫生的重大挑战，传统疫苗和抗病毒疗法受限于病毒的高变异性。近年来，"肠-肺轴"理论为感染防控提供了新视角——肠道菌群能通过代谢产物远程调控肺部免疫。然而，肠道共生菌如何精确调控远端器官免疫？其关键效应分子和作用靶点是什么？这些问题尚未得到系统解答。

发表在《Cell Communication and Signaling》的这项研究，首次揭示了Bacteroides dorei RX2020（B. dorei）通过胆汁酸-TGR5信号轴缓解流感病毒感染的双时相机制。研究人员采用多组学联用策略：通过基因敲除小鼠模型（Ifnar1^-/-、Tlr4^-/-、Tgr5^-/-）验证信号通路；靶向代谢组学（HM700平台）分析肠道代谢物；结合ELISA、Western blot等技术检测免疫指标。所有动物实验均使用C57BL/6J小鼠，菌株分离自健康人粪便（CGMCC No.21251）。

B. dorei通过IFNAR1依赖性机制抗流感

研究发现，提前3天口服B. dorei可使小鼠肺组织IFN-β、IRF3等抗病毒因子表达提前24小时（图1B-C）。在Ifnar1^-/-小鼠中，B. dorei的病毒抑制作用完全消失（图1D），证实其依赖IFN-I信号通路。机制上，B. dorei通过TLR4-TRIF-IRF3轴激活树突状细胞的IFNβ产生（图2A），该效应在Tlr4^-/-小鼠肺组织中同样被消除（图2C-D）。

B. dorei逆转胆汁酸代谢紊乱

代谢组学显示，流感感染使粪便次级胆汁酸（7-keto-LCA、UDCA、HDCA等）降低50%以上（图4F）。B. dorei处理显著提升胆汁盐水解酶（BSH）活性，恢复胆汁酸稳态。相关性分析发现，UDCA和HDCA水平与肺组织NLRP3炎症小体激活呈显著负相关（图4E）。

TGR5-cAMP-PKA通路介导抗炎效应

在感染后期（7 dpi），B. dorei选择性地上调肺组织TGR5表达（图4G），激活cAMP-PKA-CREB级联反应（图5A），使NLRP3磷酸化并抑制其组装。Tgr5^-/-小鼠中，B. dorei对肺指数、IL-1β的改善作用完全消失（图5B-E），但对IL-6的调节仍保留，提示存在其他通路。体外实验证实，UDCA/HDCA通过PKA抑制NLRP3活化，该效应可被腺苷酸环化酶抑制剂KH7阻断（图7B-D）。

胆汁酸单体再现保护效应

单独补充UDCA（100 mg/kg）和HDCA可分别降低肺指数28%和35%（图6A-C），减少BALF中炎性细胞浸润（图6E-F），且UDCA效果更显著。两者均能激活TGR5下游信号，抑制caspase-1 p20产生（图6H）。

这项研究首次阐明：1）肠道菌群可通过胆汁酸代谢物远程调控肺组织TGR5受体；2）次级胆汁酸（UDCA/HDCA）是"肠-肺轴"的关键信使分子；3）TGR5-cAMP-PKA-NLRP3轴是跨器官免疫调控的新靶点。这不仅为流感等呼吸道感染的辅助治疗提供了新策略（如菌株RX2020或胆汁酸制剂），更开创了通过肠道代谢工程干预远端感染的新范式。未来研究可进一步探索：不同菌株组合对胆汁酸谱的调控差异，以及TGR5激动剂在冠状病毒感染中的应用潜力。