光热-级联催化自富集纳米酶用于肿瘤微环境响应协同治疗与增强光声成像

为解决肿瘤治疗中纳米药物递送效率低、时空控制不足及多模态协同疗效有限等问题，Xi Zhu团队开发了P-selectin靶向的IrOx-P纳米平台，通过光热触发血小板介导的二次富集和Ir3+/Ir4+氧化还原循环，实现GSH耗竭、·OH生成与O2增强光声成像的协同治疗。该研究为精准肿瘤治疗提供了新型自富集纳米诊疗范式。

　　

肿瘤治疗领域长期面临两大挑战：一是传统化疗和放疗存在全身毒性和耐药性问题，二是新兴的光热治疗（PTT）虽具有时空可控优势，却受限于纳米颗粒的肿瘤蓄积不足和热分布不均。更棘手的是，肿瘤微环境（TME）中复杂的生化特性（如酸性pH、过氧化氢H₂O₂富集）与抗氧化防御系统（如谷胱甘肽GSH）严重制约着化学动力学治疗（CDT）和铁死亡（ferroptosis）的疗效。如何实现纳米药物的精准递送，并协同多种治疗模式，成为突破肿瘤治疗瓶颈的关键。

针对这一难题，来自昆明医科大学的Xi Zhu、Yang Zhang团队在《Materials Today Bio》发表研究，设计了一种具有双重响应特性的IrO_x-P纳米酶。该平台巧妙融合了外源性光热激活与内源性TME响应催化，通过创新的"自富集"机制和级联放大策略，同步解决了靶向递送与协同治疗的难题。

研究团队运用了四项关键技术：1）pH调控的水热法合成IrO_x纳米核，结合PEG修饰和P-selectin靶向肽（PSN）偶联构建多功能纳米平台；2）体外模拟TME条件（酸性pH、H₂O₂）验证GSH耗竭、羟基自由基（·OH）生成等催化活性；3）建立双侧4T1肿瘤模型，通过荧光成像和免疫组化分析光热触发的血小板介导靶向效应；4）整合光声成像（PA）与超声技术实时监测肿瘤内O₂微泡生成。

2.1 IrO_x-P的合成与表征

通过精确控制pH的碱性水解法制备了31.7 nm的球形IrO_x纳米颗粒，XPS证实其含有Ir³⁺/Ir⁴⁺混合价态。经PSN肽修饰后，纳米颗粒的ζ电位从-31.6 mV升至-15.6 mV，FTIR检测到酰胺键特征峰，证实成功构建靶向系统。

2.2 TME激活的光热增强GSH耗竭

在pH 4.0条件下，IrO_x-P的GSH消耗效率较中性环境提升2.1倍。808 nm激光照射（0.5 W/cm²）进一步加速反应，XPS显示Ir³⁺比例从68.6%增至85.2%，证实光热促进氧化还原循环。

2.3 光热协同的ROS爆发

酸性环境中IrO_x-P表现出类过氧化物酶（POD）活性，其K_m值为19.86 mM。ESR检测到典型的·OH特征信号（1:2:2:1四重峰），GSH预处理使·OH产量翻倍，激光照射则通过降低活化能（E_a=4.46 kJ/mol）进一步强化催化。

2.5 光热增强的铁死亡

Calcein-AM/PI染色显示IrO_x-P联合光热使4T1细胞死亡率达81.5%。Western blot检测到GPX4表达下调，C11-BODIPY探针显示脂质过氧化（LPO）增强。铁死亡抑制剂Fer-1可挽救20%细胞死亡，证实协同机制。

2.6 光热驱动的自富集

流式分析显示IrO_x-P对ADP激活血小板的结合率达40.7%，显著高于对照组（2.6%）。在双侧肿瘤模型中，光热诱导血管损伤后，靶向组在照射肿瘤的荧光强度较对照侧高2.3倍。

2.7 体内治疗效果

双重照射方案使肿瘤完全抑制，H&E染色显示广泛坏死。免疫荧光显示VCAM-1表达降低47.8%，证实血管正常化。Fer-1处理组肿瘤体积较未处理组大1.8倍，验证铁死亡贡献。

2.8 H₂O₂激活的光声成像

Ru(ddp)₃Cl₂探针检测到TME触发的O₂生成，PA信号增强3.2倍。NAC预处理使肝脏PA信号降低61%，证实H₂O₂特异性响应。

这项研究开创性地将光热物理效应与生物靶向机制相结合，通过"损伤-招募-放大"的级联策略，实现了纳米药物的时空精准调控。其重要意义体现在三方面：1）突破传统EPR效应的限制，利用血小板激活实现二次富集；2）通过Ir价态循环同步消耗GSH和产生·OH，破解了抗氧化防御与ROS生成的矛盾；3）整合诊断与治疗功能，O₂增强PA成像为疗效监测提供新工具。该平台为纳米催化医学与免疫治疗的结合奠定了基础，有望推动肿瘤精准治疗进入"自驱动"新时代。