炎症性肠病与钛离子协同加剧假体周围骨溶解：通过PI3K/AKT信号通路损害骨髓间充质干细胞成骨分化

推荐：针对假体周围骨溶解（PPOL）这一导致植入物失败的主要原因，研究人员探讨了炎症性肠病（IBD）与钛（Ti）离子协同作用对骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化的影响。研究发现，IBD和Ti离子通过抑制PI3K/AKT通路，加剧骨吸收并抑制BMSCs成骨功能，为临床IBD患者假体周围骨溶解的靶向治疗提供了新思路。

　　

假体周围骨溶解（Periprosthetic osteolysis, PPOL）是人工关节置换术后中远期翻修手术的主要原因，其中钛（Ti）磨损颗粒和离子释放引发的免疫炎症反应是核心机制。与此同时，炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）作为一种系统性慢性炎症性疾病，已被证实会加剧全身性骨丢失。然而，IBD与钛离子如何协同影响假体周围骨溶解，此前尚未有研究深入探索。这一问题对IBD患者关节置换术后的长期预后至关重要，但相关机制和治疗靶点仍不明确。

南京医科大学附属口腔医院的Panpan Ming、Kang Li和Wen-qing Zhu团队在《Materials Today Bio》发表的研究，首次揭示了IBD与钛离子通过PI3K/AKT信号通路协同加剧骨溶解的分子机制。研究人员创新性地构建了IBD大鼠模型联合局部钛离子暴露的实验体系，通过多组学分析发现，这一协同作用不仅通过增强破骨细胞活性，更关键的是抑制了骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化能力。

研究采用了四大关键技术方法：首先建立DSS诱导的IBD大鼠模型并局部注射钛离子（20 μg/mL）；其次通过Micro-CT和硬组织形态计量分析骨微结构参数（如BV/TV、Tb.Th等）和骨-植入物接触率（BIC）；利用Luminex液相悬浮芯片检测骨髓微环境中23种细胞因子（如CCL20、CXCL1等）；最后通过RNA测序和AKT激动剂（SC79）挽救实验验证PI3K/AKT通路在BMSCs成骨抑制中的作用。

3.1 钛离子加剧肠道炎症

研究发现，钛离子暴露使DSS诱导的结肠炎模型出现更严重的肠屏障破坏：结肠长度缩短29%，杯状细胞减少42%，紧密连接蛋白（α-SMA/Vinculin/CD61）表达显著降低。免疫荧光显示M1型巨噬细胞标记物iNOS升高3.1倍，而M2型标记物CD206下降67%，证实钛离子会放大IBD的肠道免疫反应。

3.2 协同作用导致骨丢失

Micro-CT显示Ti+DSS组大鼠股骨小梁骨体积分数（BV/TV）降低51%，骨小梁数量（Tb.N）减少38%。TRAP染色显示破骨细胞数量增加2.8倍，而成骨标志物Runx2/Sp7/OPN的免疫荧光强度下降60-75%，表明骨形成-吸收平衡被打破。

3.3 植入物周围骨整合受损

在钛植入物模型中，Ti+DSS组的BIC值仅为对照组的31%，Goldner染色显示骨-植入物界面出现大量未矿化纤维组织。骨髓冲洗液检测发现CCL20等促炎因子水平较单纯IBD组再升高1.5-2倍，证实炎症微环境恶化是骨整合失败的关键。

3.4 PI3K/AKT通路的核心作用

RNA测序显示Ti+DSS组BMSCs中成骨相关基因（Bmp6、Wnt5a等）下调，PI3K-AKT通路显著抑制。使用AKT激动剂SC79处理后，Runx2表达恢复至对照组的85%，ALP活性和钙结节形成量分别提高2.3倍和1.8倍，直接证实该通路的调控价值。

这项研究首次阐明IBD与钛离子协同破坏骨稳态的双重机制：既通过CCL20等细胞因子促进破骨生成，又经PI3K/AKT通路抑制BMSCs成骨分化。临床意义在于，针对接受关节置换的IBD患者，开发靶向PI3K/AKT通路的植入物涂层或药物（如SC79类似物），可能成为预防假体周围骨溶解的新策略。研究同时提示，监测血清CCL20水平或可作为IBD患者假体松动风险的生物标志物。未来需在克罗恩病模型和钛颗粒-离子复合暴露体系中进一步验证这些发现。