结直肠癌表观遗传图谱解析与功能性变异CRISPRi筛选揭示致癌新机制

来自Lu团队的研究人员通过整合533例结直肠组织多组学数据，构建了从正常黏膜到晚期腺瘤直至癌变的动态表观遗传图谱，鉴定出7,492个差异顺式调控元件(CREs)。采用高通量CRISPR干扰(CRISPRi)筛选技术发现265个调控结直肠癌(CRC)细胞增殖的功能性CREs，并基于此开发了可预测癌前病变和CRC风险的多元遗传风险评分(PRS)。特别揭示了功能性变异rs10871066通过FOXP1/TCF7L2介导的沉默子-增强子转换机制，远程激活KLF5致癌通路并抑制PIBF1依赖的NK细胞毒性，为CRC防治提供新靶点。

　　

这项突破性研究系统描绘了结直肠癌(CRC)演进过程中顺式调控元件(cis-regulatory elements, CREs)的动态变化图谱。通过对533份涵盖正常组织、腺瘤和癌组织的多组学分析，研究者鉴定出7492个差异CREs及其调控的5490个靶基因。创新性采用高通量CRISPR干扰(CRISPRi)筛选技术，在CRC细胞模型中精准锁定265个调控肿瘤增殖的关键功能性CREs。

基于这些发现构建的多基因风险评分(polygenic risk score, PRS)在47万余人队列中展现出对CRC及其癌前病变的卓越预测能力。其中，功能性变异rs10871066被证实可显著增加患病风险(OR=1.27, P=1.03×10^?13)。深入机制解析显示，该变异通过转录因子FOXP1和TCF7L2的协同作用，实现从沉默子到增强子的表观遗传转换，进而远程激活致癌基因KLF5的表达，同时上调PIBF1抑制自然杀伤(NK)细胞的抗肿瘤活性。

该研究不仅提供了CRC表观遗传调控的全局视角，更开创性地将CRISPR筛选与群体遗传学相结合，为CRC的早期预警和精准治疗提供了全新分子靶点。特别值得注意的是，研究揭示了肿瘤微环境中表观遗传调控与免疫逃逸的分子偶联机制，为发展联合表观遗传干预和免疫治疗的新策略奠定了理论基础。