蛋白质复合物结构预测新策略：基于能量的pyDock评分与AlphaFold模型的协同应用

这篇综述系统总结了pyDock团队在第八届CAPRI竞赛中的创新实践，通过将传统基于能量的评分方法（pyDock）与革命性AI工具AlphaFold（AF）模型相结合，成功应对蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸等复合物结构预测挑战。研究验证了能量评分在AI时代仍具重要价值，并为复杂生物分子相互作用研究提供了新范式。

　　

蛋白质相互作用的结构解析革命

ABSTRACT

第八届CAPRI竞赛标志着蛋白质复合物结构预测领域的重大进展。研究团队通过整合传统pyDock协议与突破性AI工具AlphaFold（AF），在11个靶标中实现了45%的预测成功率（参赛者排名第4）和64%的评分成功率（排名第3）。特别值得注意的是，在T231-T234靶标中首创的AF模型置信度与pyDock-1VDW能量组合评分策略（Z_{AF/pyDock-1VDW}），为AI时代的结构预测提供了关键质量控制方法。

1 方法学演进

面对CAPRI竞赛中多样的相互作用类型（蛋白质-蛋白质、蛋白质-肽段、蛋白质-DNA等），团队开发了动态研究策略。早期靶标（T160-T186）采用经典pyDock流程，包括FTDock/ZDOCK生成构象和基于ASA去溶剂化、库仑静电（限制在±1.0 kcal/mol）和范德华力（10%权重）的评分体系。而在AF出现后（T187起），亚基建模全面转向AlphaFold2，最终阶段（T231后）更采用AF-Multimer直接构建复合物。

2 技术创新亮点

2.1 多尺度建模策略

对于T160六结构域蛋白Sap与纳米抗体的复合体，创新性地采用分域建模-对接策略：D1-D5基于同源模板4UIC建模，D6通过pyDockTET施加30?距离约束对接。虽然整体环状假设错误，但成功预测了D1-D2界面（RMSD 4.0?）。

2.2 动态评分体系进化

在蛋白质-DNA靶标T188中，pyDockDNA表现出色：通过SCFBio服务器建模DNA，结合静电主导的评分函数（100%范德华力），成为唯一在预测和评分双环节成功的团队。而在AF-Multimer应用中，首创的Z-score标准化组合评分（公式1）有效解决了AF模型假阳性问题。

3 典型案例解析

3.1 传统对接的极限挑战

T161毒素二聚体预测中，虽采用C2对称约束和NMA采样，但未考虑结合态构象变化，导致模型因冲突被取消资格。这凸显了传统刚性对接在构象选择压力下的局限性。

3.2 AI融合的突破成果

T232磷酸酶-TIPRL复合物中，AF-Multimer全局建模产生的模型达到中等质量（界面RMSD 2.5?），显著优于分而治之策略。更引人注目的是T231抗体-肽段复合物，通过ColabFold运行三个AF版本（v1-v3）的115个模型轨迹，结合OpenMM最小化，实现了跨所有参赛类别的全面成功。

4 结论与展望

研究表明：1）能量评分与AI预测存在显著互补性，pyDock在AF模型筛选中保持78%准确率；2）多组分系统（如T186六聚体氧化还原酶）仍需特异性约束策略；3）服务器自动化（pyDockWEB）在复杂场景中仍有提升空间。这些发现为第九届CAPRI竞赛中多尺度建模工具的开发指明了方向。

（注：全文数据均来自原文实验记录，包括：11个靶标25个界面的评估结果、AMBER17的500周期SD/CG最小化参数、以及7个已公开的PDB结构验证案例）