CD2–CD58信号轴调控乳腺癌脑转移中细胞毒性T淋巴细胞功能与代谢重编程的机制研究

这篇研究通过单细胞转录组分析揭示了CD2–CD58信号轴在乳腺癌脑转移（BCBM）中的关键作用。研究发现该轴通过调控CD8+T细胞（CTL）的增殖、活化及细胞毒性功能，影响肿瘤细胞代谢重编程（如嘧啶合成和精氨酸代谢通路），从而重塑脑转移微环境。研究为BCBM的免疫治疗提供了新靶点，强调了免疫-代谢交互在肿瘤进展中的重要性。

　　

单细胞转录组分析揭示CD2–CD58轴在乳腺癌脑转移中的核心作用

通过分析公共单细胞数据集GSE186344，研究发现乳腺癌脑转移（BCBM）微环境中存在显著的CD2（T细胞表面）与CD58（肿瘤细胞表面）相互作用。UMAP聚类将18,472个高质量细胞分为16个亚群，其中CD8⁺T细胞与肿瘤细胞的通讯最为活跃。CD8⁺T细胞进一步分为细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、记忆样T细胞等亚群，CTL占比仅26%，但其高表达穿孔素（PRF1）和颗粒酶B（GZMB），提示其在抗肿瘤免疫中的关键作用。

CD2缺失削弱CTL功能并促进肿瘤恶性进展

通过慢病毒介导的CD2敲低实验，发现CD2缺陷的CTL增殖能力下降（³H-TdR掺入减少64%），活化标志物IL-2和IFN-γ分泌降低50%以上。共培养实验中，CD2敲低使CTL与MDA-MB-231肿瘤细胞的结合率从34%降至12%，导致肿瘤细胞凋亡减少而迁移侵袭能力增强。Transwell实验显示，CD2缺陷组肿瘤细胞穿膜数量增加2.3倍。

动物模型验证CD2对脑转移的调控作用

在NOD-SCID小鼠模型中，CD2缺陷CTL组皮下肿瘤体积增长1.8倍，脑转移灶面积扩大2.5倍（BLI光子通量增加）。免疫组化显示Ki67⁺细胞比例升高40%，而凋亡标志物cleaved Caspase-3表达下降60%。共免疫沉淀证实CD2敲低减弱了肿瘤组织中CD2–CD58相互作用。

代谢重编程：尿素循环抑制与嘧啶合成增强

LC-MS检测发现CD2缺陷CTL共培养的肿瘤细胞中精氨酸（Arg）水平下降70%，而嘧啶代谢物TTP和CTP升高1.5倍。Western blot显示尿素循环关键酶ASS1表达降低，嘧啶合成酶CAD上调2.1倍。这种代谢变化可能通过提供核苷酸前体促进肿瘤增殖。

讨论与展望

研究首次将CD2–CD58轴与CTL功能、肿瘤代谢重编程关联，提出“免疫-代谢反馈”模型。临床转化方面，CD2可作为BCBM免疫治疗的新靶点，尤其在与PD-1/PD-L1抑制剂联用中潜力显著。未来需在患者样本中验证CD2表达与预后的相关性，并探索其上游调控机制。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）