基于虚拟筛选和生物电子等排策略靶向A2AR/BTK/P38-MAPK/PAD-4/TNF-α的天然产物抗银屑病药物发现研究

本研究通过整合虚拟筛选与生物电子等排技术，针对银屑病关键靶点A2AR、BTK、P38-MAPK、PAD-4和TNF-α，从80,617种天然产物中筛选出8种高亲和力化合物。这些化合物通过优化ADME-Tox特性，展现出优于对照药物的结合能力与安全性，为开发新型抗银屑病药物提供了创新策略。

　　

银屑病作为一种慢性自身免疫性皮肤病，全球约2-3%人口受其困扰，其特征是皮肤红斑、鳞屑和炎症反应。目前临床常用药物如甲氨蝶呤和环孢素虽能缓解症状，但长期使用会导致肝肾损伤等严重副作用。更棘手的是，银屑病发病机制复杂，涉及多种炎症通路和免疫细胞异常活化，这使得单一靶点药物往往疗效有限。面对这一挑战，Leonardo Pereira de Araújo团队在《BMC Methods》发表研究，开创性地将虚拟筛选与生物电子等排技术结合，从天然产物库中挖掘多靶点抗银屑病先导化合物。

研究采用系统性文献回顾锁定5个关键靶点：腺苷A_2A受体（A_2AR）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、P38丝裂原活化蛋白激酶（P38-MAPK）、精氨酸脱亚胺酶4（PAD-4）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。通过AutoDock Vina对ZINC20数据库中80,617种天然产物进行虚拟筛选，结合pkCSM预测ADME-Tox性质，并运用MB-Isoster软件对毒性化合物进行结构优化。

A_2AR激动剂的发现

针对A_2AR（PDB:5NM4），研究以腺苷为对照（-8.0 kcal/mol），通过生物电子等排获得Ad_bio_2（-9.3 kcal/mol）。该化合物与活性位点的谷氨酸178形成氢键，且无肝毒性预测，优于已知激动剂Regadenoson的副作用谱。

BTK抑制剂的优化

从5P9I晶体结构中，天然产物ZINC09033168（-13.5 kcal/mol）虽结合能优于伊布替尼（-12.5 kcal/mol），但存在肝毒性。经结构修饰获得的BTK_bio_1（-11.5 kcal/mol）通过结合甲硫氨酸477，在保持活性的同时消除了毒性风险。

P38-MAPK与PAD-4抑制新策略

对3LFF靶点的筛选发现ZINC35485307（-14.2 kcal/mol）结合能显著优于对照Z83（-10.4 kcal/mol）。通过生物电子等排获得的Mapk_bio_1（-10.3 kcal/mol）与精氨酸70等关键氨基酸相互作用，且无毒性。针对PAD-4（3B1U），优化后的Pad_bio_1（-7.5 kcal/mol）与色氨酸347形成氢键网络，突破了现有抑制剂YFF（-5.2 kcal/mol）的活性瓶颈。

TNF-α抑制剂的突破

在2AZ5靶点筛选中，ZINC70699837（-11.3 kcal/mol）虽结合能优于SPD304（-8.9 kcal/mol），但存在突变风险。经改造的TNF_bio_1（-10.1 kcal/mol）通过靶向酪氨酸151，成为首个无毒性预测的小分子TNF-α抑制剂，有望替代现有生物制剂。

这项研究的意义在于建立了"虚拟筛选-毒性预测-结构优化"的系统性药物发现流程。相比传统方法，该策略将研发成本降低50%，并显著减少动物实验需求。发现的8种先导化合物均满足Lipinski五规则，其中Ad_bio_2和BTK_bio_1等5种结构在SciFinder中无记录，具备全新化学骨架。特别值得注意的是，这些化合物能同时调控NF-κB、Wnt/β-catenin和NETs形成等多条银屑病相关通路，为开发多靶点药物提供了模板。该成果不仅推动了银屑病治疗的发展，其方法论更可拓展至其他自身免疫疾病的药物研发。