USP37在胰腺癌中的泛癌分析及功能验证：揭示其作为新型生物标志物和治疗靶点的潜力

这篇综述通过整合TCGA、GTEx等数据库的泛癌分析，系统研究了去泛素化酶USP37在胰腺癌(PAAD)中的表达特征、预后价值及分子机制。研究发现USP37在PAAD中异常高表达，与不良预后显著相关（p<0.001），并通过稳定β-catenin等底物促进肿瘤增殖。实验验证表明USP37通过调控G2M检查点和E2F靶点等通路影响细胞周期，且与肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)及免疫调节密切相关，为开发新型靶向治疗提供了理论依据。

　　

背景：USP37作为多功能去泛素化酶，在多种肿瘤发展中起关键作用。尽管其致癌机制已有研究，但针对USP37的全面泛癌分析仍属空白。本研究通过整合多组学数据和功能实验，系统揭示了USP37在胰腺癌中的生物学功能和临床意义。

方法：研究团队从TCGA和GTEx数据库获取RNA测序数据，利用cBioPortal分析33种癌症的基因组变异。通过人类蛋白质图谱(HPA)和蛋白质互作(PPI)数据库获取蛋白信息，并采用Western blotting检测临床样本和胰腺癌细胞系中USP37表达。采用单变量Cox回归和Kaplan-Meier生存曲线分析预后价值，基因集富集分析(GSEA)鉴定相关癌症特征。通过免疫印迹定量USP37蛋白水平，并运用体外和体内功能实验评估其对胰腺癌细胞增殖的影响。

结果：泛癌分析显示USP37在GBM、LGG、PAAD等12种肿瘤中高表达，其中PAAD组织mRNA和蛋白水平均显著高于正常组织（p<0.001）。免疫荧光显示USP37主要定位于细胞核。基因组分析发现UCEC中USP37突变频率最高（6%），其中A491V/X491_splice是UCH结构域最常见突变。生存分析表明高表达USP37与ACC、LGG、LIHC患者不良预后相关（HR=1.95，p=0.00046），但在KIRC中呈现保护作用。GSEA揭示USP37与有丝分裂纺锤体、G2M检查点和E2F靶点等细胞周期通路正相关，与错配修复基因（MLH1、MSH6等）和DNA甲基转移酶（DNMT1、DNMT3A）存在显著共表达。

在胰腺癌中的功能验证：临床样本检测显示PAAD组织中USP37 mRNA和蛋白表达较癌旁组织显著升高（p<0.001）。体外实验表明，在USP37高表达的SW1990细胞中敲低该基因可抑制增殖（CCK-8和EdU实验p<0.01），而过表达则促进PANC-1细胞生长。动物实验证实USP37敲除使肿瘤体积减少60%（p<0.01），过表达组肿瘤重量增加2.3倍。免疫分析发现USP37与免疫检查点分子（ADORA2A、NRP1）和肿瘤免疫微环境特征显著相关，在HNSC、KIRC等癌种中与免疫调节剂呈强正相关（p<0.001）。

讨论：研究首次系统阐明了USP37在胰腺癌中的促癌机制，其通过调控细胞周期进程和蛋白质稳定性驱动肿瘤发展。值得注意的是，USP37表现出组织特异性功能，在KIRC中反而与较好预后相关，提示其功能可能依赖于特定肿瘤微环境。与既往研究相比，本发现创新性地揭示了USP37与DNA修复系统和表观遗传调控的关联，特别是与DNMT3A等甲基转移酶的协同作用可能构成新的治疗靶点。

结论：该研究确立了USP37作为胰腺癌诊断标志物和治疗靶标的价值。其通过多重机制促进肿瘤进展的特性，为开发针对USP37的小分子抑制剂提供了理论依据。未来研究应聚焦于鉴定USP37在胰腺癌中的特异性底物，并探索其与免疫治疗的协同效应，这对改善这种恶性程度高、治疗选择有限的癌症预后具有重要意义。