综述：CRISPR Cas专利档案第四部：归零重启，重新思考！

这篇综述深度剖析了CRISPR-Cas9技术十年专利混战，聚焦欧洲专利局（EPO）对"五大阵营"（CVC、Broad、ToolGen等）关键裁决的颠覆性转折，特别是G1/22决议引发的优先权推定原则变革，以及核定位序列（NLS）在真核应用中的创造性争议，为基因编辑领域的知识产权布局提供战略洞见。

　　

CRISPR-Cas9专利大战：欧洲战场风云录

起点：五大阵营的角力

2012年被称为CRISPR-Cas9的"魔法之年"，此后十年间形成的五大专利阵营——维尔纽斯大学、加州大学/维也纳大学/埃马纽埃尔·夏彭蒂耶团队（CVC）、ToolGen、西格玛奥德里奇（现默克密理博）以及博德研究所/麻省理工/哈佛/洛克菲勒大学联盟（Broad）——在欧洲专利局（EPO）展开激烈角逐。这场涉及基因编辑基础技术的专利混战，持续为生物技术领域带来巨大不确定性。

博德的优先权困局：EPO的惊天逆转

2024年3月5日，EPO上诉委员会在博德专利EP2784162B1的上诉程序中，首次推翻了对博德专利组合的优先权异议。这一历史性转折源于扩大上诉委员会（EBA）的G1/22和G2/22裁决，其中第107和125条明确建立了优先权归属的推定原则。这个判例彻底改变了EPO此前对共同申请人优先权问题的严苛立场。

CVC欧洲专利的滑铁卢：充分公开性缺陷

CVC的关键欧洲专利EP2800811B1（优先权日2012年5月25日）虽然最初在2020年5月6日维持有效，但最终因说明书对真核细胞应用的教导不足而失效。值得注意的是，异议部门（OD）最初认为该专利通过核定位序列（NLS）的记载已满足充分公开要求——NLS能将Cas9酶转运至细胞核内，这是真核应用的关键技术特征。

西格玛奥德里奇的挫败：NLS的创造性争议

西格玛的EP2928496B1专利主张包含NLS的CRISPR-Cas9切口酶系统，却被EPO认定缺乏创造性。审查员认为，基于Barrangou等（2012）和Jinek等（2012）的现有技术，特别是与锌指核酸酶（ZFN）和TALEN技术的类比，将NLS应用于CRISPR-Cas9系统属于显而易见的技术改进。

NLS争议与博德的短暂胜利

ToolGen、西格玛和博德都在专利申请中披露了与Cas9酶功能性连接的NLS，以实现真核应用。但EPO普遍认为这一技术突破因与TALEN技术的相似性而丧失创造性。有趣的是，博德与洛克菲勒大学共有的部分专利曾短暂获得授权，因其权利要求限定于"至少两个NLS"的特殊架构而躲过创造性质疑。

博德的战略撤退：上诉程序的时限困局

2025年2月14日，博德撤回对EP3144390B1专利撤销决定的上诉。该专利在2023年6月7日一审因超范围修改被撤销。博德未能在上诉阶段及时提交补充实验数据，即使G1/22决议改变了优先权规则，EPO仍以程序逾期为由拒绝接受新证据。

CVC的绝地反击：聚焦sgRNA的专利策略

2025年2月26日，CVC第四代分案申请EP4289948A1获得授权。该专利独辟蹊径地主张单链向导RNA（sgRNA）的组成物质，而非方法权利要求。这种"产品专利"策略成功规避了此前方法专利遭遇的充分公开性质疑，标志着CVC重新夺回部分竞争优势。

ToolGen诉Vertex：首款CRISPR药物的专利战

2025年4月15日，ToolGen在英国高等法院起诉Vertex及其代工厂Lonza和RoslinCT，指控其侵犯EP4357457B1专利。本案焦点在于Vertex的镰状细胞贫血症治疗药物Casgevy^?（Exagamglogen-Autotemcel）——全球首个获批的CRISPR基因编辑疗法。这场诉讼将检验ToolGen专利组合的实际价值。

维尔纽斯大学的先驱地位与遗憾

维尔纽斯大学的Virginijus ?ik?nys教授其实早于Jinek团队提交了可编程CRISPR-Cas9介导的DNA切割研究，但论文被期刊拒稿导致公开滞后。虽然该校在"五大"中最早申请CRISPR-Cas9专利，却因未涵盖关键的sgRNA技术而逐渐失去竞争优势。

美国战场：CAFC裁决引发新变数

2025年5月12日，美国联邦巡回上诉法院（CAFC）对CVC与博德之间的第二次专利冲突（106,115号）作出裁决。法院认为专利审判和上诉委员会（PTAB）错误适用了"构思标准"，但同时也指出CVC仍需证明其发明早于博德的实际发明日。这一裁决虽被部分媒体解读为CVC的胜利，实则战局仍充满变数。

幸存者：欧洲仅存的两项专利

截至当前，五大阵营中仅Broad/Rockefeller的EP2840140和EP2848690两项专利在欧洲维持有效。这些专利因从未涉及优先权问题而幸存，但其权利要求仅限于"通过引入突变筛选原核细胞"的特定应用，商业价值远低于真核基因编辑专利。

启示录：专利竞赛的深层逻辑

这场持续13年的专利混战揭示出基础技术专利布局的典型困境：各阵营在2012年竞争白热化阶段仓促提交的临时申请，因优先权文件准备不充分而埋下隐患。EPO对G1/22决议的适用虽带来转机，但多数关键专利已因其他理由失效。当前局势表明，真正的赢家可能需要通过分案申请等策略在细分领域重建专利壁垒。