通过增强子激活调控PGR亚型平衡重塑子宫内膜基质细胞孕酮响应转录组

本研究针对子宫内膜中孕酮受体（PGR）亚型失衡机制，采用CRISPR功能基因组筛选技术，首次揭示远端增强子通过调控PGR-A/PGR-B比例影响孕酮响应转录组特征。研究人员发现60kb/220kb上游增强子可差异化调控亚型表达，结合Cut&Run和RNA-seq技术证实PGR-A主导促炎信号而PGR-B抑制炎症，为子宫内膜功能障碍治疗提供新靶点。

　　

孕酮（Progesterone）作为女性生殖系统的核心调控激素，其受体PGR的异常表达与子宫内膜异位症、反复流产等疾病密切相关。传统观点认为PGR-A和PGR-B亚型的调控主要发生在启动子水平，但临床观察发现子宫内膜病变组织中常出现亚型比例异常，这种失衡如何影响细胞功能始终是未解之谜。Skylar G. Montague Redecke团队的研究首次将目光投向远端基因组调控元件，试图揭示增强子介导的亚型特异性调控机制。

研究采用三大关键技术：1）在端粒酶永生化人子宫内膜基质细胞（T-HESCs）中进行CRISPR激活筛选定位远端增强子；2）通过Western blot和RNA-seq分析PGR亚型比例变化对转录组的影响；3）运用Cut&Run技术绘制不同亚型组合下的全基因组DNA结合谱。

【结果解析】

Objective

研究首次在人类子宫内膜基质细胞中系统探索增强子对PGR亚型的差异化调控，填补了非编码区调控生殖激素受体的知识空白。

Design

CRISPR筛选发现两个关键远端增强子（Enh60和Enh220），通过精确编辑证实Enh60优先激活PGR-A，而Enh220对PGR-B有更强促进作用。启动子激活实验的反直觉结果——仅上调PGR-B，挑战了传统启动子主导调控的认知。

Subjects

采用工程化细胞模型规避个体差异干扰，为机制研究提供纯净背景。

Exposure

选择临床常用的甲羟孕酮醋酸酯（MPA）处理，增强研究结果的转化价值。

Main Outcome Measures

多组学联用揭示：PGR-A/B平衡时激活NF-κB等炎症通路，而PGR-B优势则抑制IL-6等细胞因子，这与子宫内膜异位症的炎症特征高度吻合。

Results

染色质互作图谱显示Enh60通过三维空间接触招募FOXO1，而ESR1（雌激素受体α）通过该增强子间接调控PGR-A，这种非经典调控路径解释了雌激素微环境对孕酮敏感性的影响。

Conclusions

该研究突破性地提出"增强子-亚型-功能"调控轴，不仅为子宫内膜功能障碍提供新的诊断标志物（如Enh60活性），更开辟了通过表观遗传编辑恢复激素敏感性的治疗新策略。论文发表在《Reproductive and Developmental Biology Laboratory》系列期刊，为生殖医学领域提供了范式转换级的理论框架。