TCF25作为营养感应器通过增强葡萄糖饥饿下的溶酶体酸化协调代谢适应与细胞死亡

本研究针对细胞在葡萄糖饥饿条件下如何协调代谢适应与细胞死亡这一关键科学问题，揭示了转录因子TCF25通过靶向V-ATPase增强溶酶体酸化的分子机制。研究人员通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现，TCF25在短期饥饿时促进自噬维持能量平衡，但在长期饥饿时通过铁蛋白自噬(ferritinophagy)引发溶酶体依赖性细胞死亡(LDCD)。该发现为代谢性疾病和缺血性损伤提供了新的治疗靶点，具有重要的理论和临床意义。

　　

在生命活动中，细胞如何应对营养匮乏是一个根本性的科学问题。葡萄糖作为主要能量来源，其缺乏会触发细胞启动一系列适应性反应。然而，当饥饿持续时，这些保护机制却可能转变为致命的"双刃剑"。这种从生存到死亡的转变机制长期以来是细胞生物学领域的未解之谜。近期发表在《Cell Reports》的研究首次揭示了转录因子TCF25在这一过程中的核心调控作用，为理解代谢应激与细胞命运决定提供了全新视角。

研究人员采用全基因组CRISPR-Cas9筛选、分子互作分析、细胞死亡检测、溶酶体功能评估等技术手段，结合基因敲除小鼠模型和肝脏缺血再灌注损伤(IRI)实验。特别值得注意的是，研究团队建立了原代小鼠皮肤成纤维细胞(MDF)模型，并通过Lyso-IP技术分离溶酶体进行功能研究。

【TCF25定位与功能发现】

通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，研究人员意外发现TCF25是葡萄糖饥饿诱导细胞死亡的关键调控因子。与传统认知不同，TCF25主要定位于细胞质，在葡萄糖饥饿时转位至溶酶体。这一发现颠覆了此前认为TCF25是核定位转录因子的观点。

【溶酶体酸化机制解析】

研究揭示TCF25通过直接结合V-ATPase的V1亚基ATP6V1A，促进V1-V0复合体组装，从而增强溶酶体酸化。这一过程具有葡萄糖浓度依赖性，且可被糖酵解中间产物G6P和丙酮酸逆转，表明TCF25-V-ATPase轴是葡萄糖感知系统的关键组成部分。

【代谢适应与细胞死亡的双重角色】

短期饥饿时，TCF25介导的溶酶体活化通过增强自噬流维持ATP水平；但长期饥饿导致TCF25持续激活铁蛋白自噬，产生大量活性氧(ROS)和Fe²⁺，最终引发溶酶体膜透化(LMP)和细胞死亡。这种"先保护后杀伤"的双重功能完美解释了代谢应激下细胞命运决定的分子开关。

【疾病模型验证】

在肝脏缺血再灌注损伤模型中，TCF25敲除显著降低转氨酶水平、减轻组织损伤，并抑制铁死亡标志物4-HNE和MDA的积累。这为靶向TCF25治疗缺血性疾病提供了直接证据。

该研究首次系统阐明了TCF25作为营养感应器的分子机制及其在代谢应激中的双重功能。在理论层面，揭示了溶酶体从"生命之泉"转变为"死亡使者"的动态调控网络；在应用层面，为代谢性疾病和缺血性损伤提供了新的干预靶点。特别值得注意的是，研究发现TCF25不参与SLC7A11高表达细胞的二硫键死亡(disulfidptosis)，表明不同细胞类型存在截然不同的饥饿应答机制，这一发现为精准医疗提供了重要线索。研究建立的TCF25-V-ATPase-溶酶体轴调控框架，为理解细胞代谢稳态维持与破坏的分子基础开辟了新途径。