KCTD5基因杂合缺失通过PPAR信号通路调控脂代谢异常的机制研究

本研究利用CRISPR/Cas9技术构建Kctd5+/-小鼠模型，首次揭示KCTD5（钾通道四聚化结构域蛋白）在脂代谢调控中的关键作用。研究发现Kctd5-/-胚胎致死，而杂合缺失小鼠呈现寿命缩短、脾肿大、血脂（胆固醇/甘油三酯）异常升高特征。通过全基因组分析发现KCTD5通过PPAR信号通路调控Apo家族基因表达，为代谢性疾病治疗提供新靶点。

　　

Highlight

KCTD5缺陷影响小鼠胚胎发育

为探究KCTD5的体内功能，我们采用CRISPR/Cas9技术靶向删除Kctd5基因第2外显子（转录本Kctd5-201），成功构建Kctd5^+/-小鼠。杂合交配实验显示，Kctd5^-/-胚胎在发育早期死亡，而Kctd5^+/-小鼠可正常出生，但表现出显著表型异常。

Discussion

本研究发现Kctd5^+/-小鼠寿命缩短，并伴随脾脏肿大、血细胞计数异常和代谢紊乱（如胆固醇和甘油三酯水平升高）。全基因组表达谱分析揭示，KCTD5可能通过调控PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）信号通路，进而影响Apo（载脂蛋白）家族基因表达。这些发现不仅拓展了KCTD5在代谢调控中的生物学功能认知，也为相关疾病机制研究提供了重要动物模型。

Conclusion

综上所述，本研究首次系统阐明了KCTD5在脂代谢调控中的关键作用，其缺失会导致小鼠出现多系统异常表型。发现的KCTD5-PPAR-Apo分子轴为代谢性疾病治疗提供了潜在干预靶点。