转录因子BACH2调控组织驻留记忆T细胞程序促进HIV-1持续感染的机制研究

本研究揭示了转录因子BACH2通过塑造肠道组织驻留记忆T细胞（TRM）的长寿命记忆程序并抑制其效应功能，为HIV-1在肠道中的持续感染提供了生存优势。研究人员采用单细胞多组学技术（DOGMA-seq和TREK-seq）分析HIV感染者肠道T细胞，发现HIV-1主要潜伏于BACH2high TRM Th17细胞中，且其持续机制与血液中的效应记忆T细胞（TEM）截然不同。该发现为靶向组织HIV储存库的治愈策略提供了新思路。

　　

在艾滋病治疗领域，抗逆转录病毒疗法（ART）虽能控制病毒复制，却无法根除HIV-1储存库。这个科学难题的核心在于病毒如何在免疫系统的持续攻击下潜伏存活。近年研究发现，80-95%的HIV-1感染细胞存在于肠道等淋巴组织，但对其持续感染机制的认识远不如血液中的病毒储存库清晰。更令人困惑的是，HIV-1特异性CD8⁺ T细胞在肠道中的功能状态及其对病毒清除的影响也尚未阐明。这些知识缺口严重阻碍了治愈策略的开发。

针对这些关键问题，Yulong Wei和Ya-Chi Ho团队在《Immunity》发表了突破性研究。他们创新性地将单细胞多组学技术（DOGMA-seq）与T细胞受体富集测序（TREK-seq）相结合，同时捕获染色质可及性、转录组、表面蛋白、TCR序列和HIV-1核酸信息，系统解析了HIV-1在肠道T细胞中的潜伏机制。研究团队分析了10例病毒抑制的HIV-1感染者和5例健康对照的肠道活检样本，并通过CRISPR-Cas9基因编辑和原代细胞感染实验进行功能验证。

研究首先通过单细胞多组学技术绘制了肠道T细胞的表观遗传-转录-蛋白多维图谱。结果显示BACH2是塑造肠道T_RM的关键转录因子，其高活性（BACH2^high）的T_RM表现出长寿命记忆特征（高表达IL7R、CCR7等），而BACH2^low的T_RM则呈现效应功能（高表达IFN-γ、TNF）和耗竭标志（PD-1、TIGIT）。这种分化状态通过干扰素信号（IRF）与BACH2的拮抗作用维持：IRF驱动效应功能和克隆扩增，而BACH2通过抑制AP-1活性维持记忆程序。

在HIV-1感染细胞分析中，研究有三个重要发现：1）80.8%的HIV-1⁺细胞是T_RM，且具有BACH2^high、Th17极化（CCR6⁺CD161⁺）和组织驻留（CD103⁺CD69⁺）特征；2）HIV-1特异性CD8⁺ T细胞多为T_RM且呈现表观遗传耗竭特征，而CMV特异性CD8⁺ T细胞则以效应记忆（T_EM）为主；3）肠道与血液HIV-1储存库存在根本差异：前者依赖BACH2介导的组织驻留，后者通过IRF驱动的效应功能维持。

功能实验证实，BACH2缺失会使中央记忆T细胞（T_{CM）向效应记忆（TEM）转化；而HIV-1在体外优先感染并持续存在于CCR6⁺ TRM中。这些发现揭示了HIV-1利用BACH2塑造的生理性TRM程序实现长期潜伏的进化策略。}

该研究首次阐明BACH2通过"双刃剑"机制影响HIV-1持续感染：一方面维持T_RM的长寿命特性为病毒提供庇护所，另一方面限制效应功能帮助病毒逃避免疫清除。这一发现突破了既往主要关注血液储存库的研究局限，为开发靶向组织储存库的"shock and kill"策略提供了新靶点。特别是BACH2与AP-1的拮抗关系，可能成为调节T_RM功能状态、清除病毒储存库的干预窗口。研究建立的单细胞多组学技术体系也为解析其他组织特异性病毒感染机制提供了方法学范式。