综述：1型糖尿病中的免疫逃逸β细胞：基因工程、生物材料和计算模型的创新

这篇综述系统探讨了1型糖尿病（T1D）治疗中β细胞替代疗法的前沿进展，重点聚焦CRISPR/Cas9基因编辑构建低免疫原性（hypoimmune）β细胞、多尺度生物材料封装技术（纳米/微米/宏观）的免疫保护策略，以及机器学习（ML）驱动的临床预测模型，为开发免免疫抑制的持久性疗法提供了集成化解决方案。

　　

1型糖尿病免疫学与治疗现状

1型糖尿病（T1D）是一种由自身免疫系统破坏胰腺β细胞导致的疾病，患者需终身依赖外源性胰岛素治疗。遗传因素中HLA II类基因（如HLA-DR3/DR4）与易感性密切相关，而自身反应性CD4⁺ T细胞（Th1/Th17亚群）和CD8⁺ CTLs通过穿孔素/颗粒酶途径直接攻击β细胞。当前疗法如人工胰腺系统虽能改善血糖控制，但无法根治疾病，胰岛移植则面临供体短缺和免疫排斥的挑战。

免疫逃逸策略：基因工程突破

CRISPR/Cas9技术通过敲除β细胞的HLA I类（B2M）和II类（CIITA）基因，显著降低T细胞识别风险。但完全缺失HLA可能引发NK细胞"missing-self"攻击，因此保留非经典HLA-E/G或过表达CD47（"别吃我"信号）成为关键优化策略。例如，HIP工程化胰岛（B2M^-/- CIITA^-/- CD47^OE）在非人灵长类模型中实现了无免疫抑制的长期存活。全基因组CRISPR筛选还发现Rnls基因缺失可增强β细胞对ER应激的抵抗，而CXCL10敲除能减少T细胞浸润。

生物材料封装技术

封装系统通过物理隔离和生化调控保护移植细胞：

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  纳米封装：采用聚电解质逐层沉积（LbL）形成纳米级"第二皮肤"，但需解决覆盖完整性问题。

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  微胶囊：藻酸盐-PLL水凝胶微球（300-800μm）允许营养交换，但面临缺氧和纤维包裹风险。新型三唑-硫吗啉二氧化物修饰藻酸盐可显著降低纤维化。

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  宏观装置：如ViaCyte的Encaptra^TM和Sernova细胞袋（Cell Pouch^TM），后者通过预血管化策略改善氧供。

生化保护方面，SA-FasL微凝胶能诱导局部T细胞凋亡，而PD-L1功能化水凝胶可编程调节性T细胞（T_regs）。氧生成材料（如CaO₂）和ECM模拟肽（RGD/IKVAV）进一步缓解缺氧和失巢凋亡。

计算模型与临床转化

机器学习模型通过分析单细胞RNA测序数据预测移植结局，而数字孪生技术优化了胰岛素闭环输送系统。临床试验显示，Vertex的VX-880（干细胞衍生胰岛）使11/12患者胰岛素用量减少70%，但封装设备VX-264因氧供不足终止。值得注意的是，Sana的UP421首次实现无免疫抑制的HIP胰岛移植后C肽分泌，为"即用型"疗法带来曙光。

挑战与展望

当前瓶颈包括纤维化反应、氧扩散限制及个体化免疫应答差异。未来需整合基因编辑、智能材料与计算预测，开发可规模化、耐免疫的β细胞疗法。3-5年多中心随访研究将验证这些策略的长期有效性，推动T1D治愈从实验室走向临床。