细菌抗噬菌体防御中的核苷酸免疫信号机制：CBASS、Pycsar、Thoeris与III型CRISPR系统的比较研究

这篇综述系统阐述了细菌抗噬菌体防御中四种核心核苷酸免疫信号系统（CBASS、Pycsar、Thoeris和III型CRISPR）的分子机制，揭示了其通过合成环状核苷酸第二信使（如cGAMP、cCMP/cUMP、gcADPR和cOA）激活下游效应蛋白的保守策略。文章特别关注了噬菌体逃逸机制（如Acb/Apyc抗防御蛋白）与真核抗病毒免疫的进化关联，为理解跨物种免疫防御提供了分子范式。

　　

CBASS

作为细菌中最普遍的抗噬菌体防御系统之一，CBASS（cyclic oligonucleotide–based antiphage signaling system）通过CD-NTase（cGAS/DncV-like nucleotidyltransferase）感知噬菌体感染后合成多样化的环状二/三核苷酸信号（如3′3′-cGAMP）。这些信号激活Cap效应蛋白（如膜穿孔蛋白或NAD⁺水解酶），引发细胞死亡。研究发现，噬菌体通过Acb1核酸酶和Acb2分子海绵机制逃逸防御，而CBASS与人类cGAS-STING通路的进化关联揭示了跨域免疫的保守性。

Pycsar

Pycsar系统依赖PycC酶将胞苷/尿苷转化为3′,5′-cCMP/cUMP信号，激活PycTIR（NAD⁺水解）或PycTM（膜损伤）效应器。其独特之处在于对嘧啶核苷酸的特异性选择，避免了与宿主cAMP/cGMP通路的交叉干扰。噬菌体编码的Apyc1磷酸二酯酶可降解这些信号，而人类细胞中存在的cCMP/cUMP合成酶暗示该通路可能在真核生物中保守。

Thoeris

Thoeris系统的ThsB蛋白利用TIR结构域将NAD⁺转化为1′′–3′ gcADPR（环状ADP核糖异构体）或His-ADPR（组氨酸修饰产物）。这些信号触发ThsA效应器（如SIR2 NADase或膜定位Macro蛋白），而噬菌体Tad蛋白通过结合信号分子实现逃逸。值得注意的是，植物NLR蛋白和人类SARM1蛋白能产生类似gcADPR分子，表明TIR域介导的免疫信号在真核生物中广泛存在。

III型CRISPR

不同于典型CRISPR的DNA切割机制，III型系统通过Cas10合成环状寡腺苷酸（cOA）或SAM-AMP信号，激活CARF/SAVED效应域（如核酸酶或蛋白酶）。病毒AcrIII-1以超高效率降解cOA，而人类RNase L通过类似HEPN结构域执行RNA切割功能，显示原核与真核抗病毒策略的趋同进化。

总结与展望

四种系统均采用"信号放大-效应激活"的核心框架，但通过核苷酸结构变异（如磷酸二酯键2′-5′ vs 3′-5′）和效应域模块化组合实现功能多样性。未来研究需揭示更多噬菌体激活模式、宿主环境调控机制，以及真核同源通路的功能关联，这些发现将为新型抗病毒策略开发提供分子蓝图。