FGF23/FGFR-1通过激活NOX2-ROS通路介导重症中暑急性肺损伤的分子机制研究

本研究针对重症中暑高死亡率的核心问题——多器官功能障碍综合征（MODS）中的急性肺损伤（ALI），揭示了FGF23/FGFR-1信号通路作为上游启动因子，通过Y766位点磷酸化激活PLC-γ2，进而促进NOX2-ROS在血管内皮细胞（VECs）中的积累，最终导致ALI的分子机制。该发现为重症中暑的靶向治疗提供了新策略，相关成果发表于《Burns & Trauma》。

　　

在全球气候变暖背景下，热浪导致的重症中暑发病率逐年攀升，其致死率高达40%-70%，主要死因是多器官功能障碍综合征（MODS）。其中，急性肺损伤（ALI）作为MODS的早期关键环节，表现为肺泡出血、渗出和内皮细胞损伤，但具体分子机制尚未阐明。既往研究虽发现血管内皮细胞（VECs）中活性氧簇（ROS）积累与ALI相关，但上游触发因素和信号通路仍不明确。

广州医科大学附属第二医院创伤骨科的研究团队通过整合体内外实验，首次发现成纤维细胞生长因子23（FGF23）是重症中暑急性肺损伤（sHS-ALI）的关键上游启动因子。研究采用CRISPR-Cas9全基因组筛选技术（覆盖19,050个基因），结合高通量测序分析小鼠肺组织转录组，锁定FGF23为核心靶点。进一步实验证实，FGF23通过诱导其受体FGFR-1的Y766位点磷酸化，激活PLC-γ2/NOX2-ROS通路，导致VECs氧化应激损伤。值得注意的是，FGFR-1 Y766F突变可完全阻断该信号级联反应，为精准干预提供了分子靶点。论文发表于《Burns & Trauma》。

关键技术方法包括：1）建立重症中暑小鼠模型（核心体温42℃）；2）CRISPR-Cas9全基因组筛选HUVECs耐热相关基因；3）RNA-seq分析肺组织差异表达基因；4）免疫共沉淀验证蛋白互作；5）免疫荧光检测ROS积累和NADPH氧化酶活性。

研究结果

FGF23是热应激后VECs损伤的关键调控因子

通过交叉比对592个促HUVECs存活的敲除基因和1169个sHS-ALI相关上调基因，发现FGF23在热应激后显著高表达。中和抗体干预可使VECs凋亡率降低47%（P<0.05），并显著减轻小鼠肺组织病理损伤。

FGF23介导NOX2-ROS通路激活

热应激诱导p-p47^phox、p67^phox膜转位和NADPH氧化酶活性增强（提升2.1倍），而FGF23 siRNA可抑制该现象。重组FGF23蛋白单独刺激即能引发ROS爆发。

FGFR-1 Y766磷酸化是信号传导的核心

Y766F突变完全阻断了PLC-γ2磷酸化和NOX2激活，即使存在FGF23刺激。共免疫沉淀显示突变体无法与p-PLC-γ2/NOX2形成复合物。

讨论与意义

该研究首次阐明FGF23/FGFR-1-Y766/PLC-γ2/NOX2-ROS轴在sHS-ALI中的级联调控机制：1）环境热应激触发FGF23分泌；2）FGF23以Klotho非依赖方式激活FGFR-1；3）Y766磷酸化招募PLC-γ2；4）磷酸化p47^phox促进NOX2复合体组装；5）ROS爆发导致VECs凋亡和屏障破坏。

临床转化价值体现在：1）FGF23中和抗体可减轻70%肺损伤（P<0.01）；2）FGFR-1抑制剂SU5402和PLC-γ2抑制剂U73122均显示保护作用；3）Y766位点为药物设计提供精确靶标。研究不仅揭示了高温致病的新机制，更为开发"时空特异性"阻断剂奠定了理论基础，对应对气候变暖带来的公共卫生挑战具有重要意义。