综述：免疫系统调控中的超级增强子：机制、病理重编程与治疗机遇

这篇综述系统阐述了超级增强子（SEs）作为表观遗传枢纽在免疫细胞分化、功能特化和疾病中的核心作用，涵盖其结构特征（如H3K27ac、BRD4）、动态调控机制（如染色质环化、相分离）及靶向治疗策略（CRISPR、PROTACs），为免疫相关疾病（如自身免疫病、肿瘤）提供新干预思路。

　　

1 引言

超级增强子（SEs）是基因组中高密度富集转录因子（TF）、辅激活因子（如Mediator）和组蛋白修饰（如H3K27ac）的增强子簇，通过染色质环化和相分离（LLPS）形成动态表观遗传枢纽。在免疫系统中，SEs通过整合发育信号与环境刺激，调控BCL11B（T细胞）、PAX5（B细胞）等关键转录因子的表达，驱动免疫细胞命运决定。其异常重构与类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等疾病密切相关。

2 SEs的特征与分类

结构特性：SEs长度约8-10 kb，显著大于典型增强子（TEs），具有高密度TF结合位点、增强的染色质可及性（DNase高敏感性）及协同转录激活能力。例如，CCCTC结合因子（CTCF）介导的染色质环化将SEs与靶基因启动子物理连接，而BRD4-CDK7-Mediator复合物通过相分离形成转录凝聚体，放大基因表达。

功能亚型：根据动态修饰模式可分为三类：

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  保守型（Con）：位于拓扑关联域（TAD）边界，维持谱系特异性（如B细胞中的PAX5 SE）。

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  时序层级型（TH）：阶段特异性激活（如Th17细胞中Rorc SE驱动IL-17表达）。

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  新生型（DN）：在分化晚期出现，促进终末基因表达（如浆细胞中PRDM1 SE）。

3 SEs调控免疫细胞分化

T细胞：TBX21 SE通过远端增强子簇（~146 kb）激活IFN-γ，而Foxp3 SE维持调节性T细胞（Treg）功能。CRISPR删除Rorc SE可抑制Th17介导的自身免疫反应。

B细胞：免疫球蛋白重链（IgH）位点的SE协调V(D)J重组和体细胞高频突变（SHM）。慢性淋巴细胞白血病（CLL）中TP53 SE的缺失导致分化阻滞。

NK细胞：IL2RA SE通过STAT5-MED1复合物调控CD25表达，而UTX去甲基酶通过重塑JUNB SE维持细胞毒性功能。

巨噬细胞：TLR4激活后，CSF1R SE驱动组织特异性分化，而棕榈酸处理可重编程SEs至炎症基因（如IL6）附近。

4 SEs与免疫相关疾病

自身免疫病：RA中STAT3 SE的SNP通过NF-κB通路放大炎症；SLE中IRF5 SE失调导致干扰素信号过度激活。

肿瘤免疫逃逸：多发性骨髓瘤（MM）中MYC SE通过BRD4维持致癌转录，而PD-L1/PD-L2 SE（PD-L1L2-SE）促进检查点分子共表达。

感染与免疫缺陷：HIV劫持宿主SEs建立潜伏感染，而SAFA蛋白通过激活抗病毒SEs增强宿主防御。

5 靶向SEs的治疗策略

CRISPR技术：dCas9-KRAB抑制IRF4 SE可延缓淋巴瘤进展，而CRISPRa激活SCREEM SE促进上皮间质转化（EMT）。

小分子抑制剂：JQ1（BET抑制剂）和THZ1（CDK7抑制剂）通过阻断Pol II磷酸化下调致癌SEs，纳米载体可提高靶向性。

PROTACs：GNE-987降解BRD4，持久抑制SE驱动的转录，优于传统抑制剂。

6 挑战与展望

当前技术难以实时捕捉SE动态（如Hi-C分辨率不足），且反馈调控机制未明。未来需结合单细胞多组学和AI预测，开发时空特异性干预策略。例如，靶向相分离或整合表观遗传-免疫疗法，有望恢复免疫稳态。